Использование эволюционных мутаций для улучшения Т-клеточной терапии.
Адоптивная Т-клеточная терапия дала исключительные результаты у части пациентов с раком. Однако терапевтическая эффективность может быть снижена из-за плохой персистенции и функции Т-клеток. При раке Т-клеток человека эволюция заболевания положительно отбирает мутации, которые улучшают приспособленность Т-клеток в сложных ситуациях, аналогичных тем, с которыми сталкиваются терапевтические Т-клетки. Поэтому мы пришли к выводу, что эти мутации можно использовать для улучшения Т-клеточной терапии. Здесь мы систематически исследовали влияние 71 мутации новообразований Т-клеток на передачу сигналов Т-клеток, выработку цитокинов и персистенцию опухолей in vivo. Мы идентифицируем слияние генов CARD11-PIK3R3, обнаруженное в CD4+ кожной Т-клеточной лимфоме2, которое усиливает передачу сигнала комплекса CARD11-BCL10-MALT1 и противоопухолевую эффективность терапевтических Т-клеток в нескольких моделях, резистентных к иммунотерапии, антиген-зависимым образом. Подчеркивая потенциал безопасного применения, клетки, экспрессирующие CARD11-PIK3R3, наблюдались в течение 418 дней после переноса Т-клеток in vivo без признаков злокачественной трансформации. В совокупности наши результаты показывают, что использование естественных мутаций представляет собой многообещающий подход к изучению крайностей биологии Т-клеток и выяснению того, как решения, полученные в результате эволюции злокачественных Т-клеток, могут улучшить широкий спектр Т-клеточной терапии.
Источник: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38326614/