В прошлой статье стали мы говорить о новом классе лекарств – моноклональных антителах. Относительно «свежем», скоро полвека будет. Как получают, в чём их особенность по сравнению с «обычными» поликлональными. А вот про болячки, с которыми они борются, «где-почём достать» - оставили на потом. На сегодняшний выпуск. Приступим.
Итак, Кёллер и Мильштейн всё-таки отстаивают свою технологию «слияния» иммунных лимфоцитов с клетками опухоли-плазмоцитомы. В результате получают гибридому – настоящую биофабрику по производству узкоспециализированных антител. И в 1986 году появляется её первый «продукт», одобренный для клинического применения, препарат муромонаб.
Нет, не в Муроме сделали (а хотелось бы), murine – значит мышиный, как мы помним, именно эти грызуны и дают оба вида клеток для производства антител. Представляет из себя мощный иммуноглобулин IgG2a, которым ка-ак вдарили по вирусам, бактериям и раку! Нет, не вдарили, не вышло.
«Заточено» такое антитело против своих же Т-лимфоцитов, есть у них свой антиген в составе (Т3), именно на него препарат и «наводится». В результате собственные защитники подавляются, иммунитет резко «падает».
Мы вот привыкли, что «сильный» иммунитет – это всегда хорошо. Оказывается, не всегда. Взять, к примеру, пересадку органов, даже от близких родственников, не говоря уже о «посторонних» людях, и, тем более, животных. Кстати, рассказы, что свинья нам генетически ближе, чем приматы – миф и ложь «антидарвинистов-креационистов». Просто её органы ближе к нашим по размерам, и гораздо дешевле обезьяньих.
«Ставят» такие ксенотрансплантаты временно и тут же назначают мощные «средства от иммунитета», чтобы предотвратить или хотя бы уменьшить реакцию отторжения. Вот тут как раз наш иммунитет играет против нас – борется против чужеродной ткани всеми своими Т-лимфоцитами. Подавляют эту реакцию отторжения целым «коктейлем» иммунодепрессантов: гормонами (преднизолон, дексаметазон), антиметаболитами (имуран, фторурацил), ингибиторами фолиевой кислоты (азатиоприн), алкилирующими агентами и даже специфическими антибиотиками (циклоспорины, актиномицины). Та ещё «фармацевтическая композиция» - неразборчивая и жёсткая по отношению ко всем делящимся клеткам.
Вот и сгодилось наше первое моноклональное тело! Муромонаб (он же Orthoclone OKT3) и был создан как раз с использованием лимфоцитарных антигенов, направлен исключительно против этих клеток, игнорируя другие. Мощный и «целевой» вышел иммуносупрессор, до сих пор применяется трансплантологами некоторых стран (в России не разрешён, чуть позже узнаете почему). Используется для профилактики, но больше для лечения уже развившейся реакции отторжения трансплантата при пересадке сердца, почек, печени.
Пытались этим «ненашим муромом» лечить и другие болячки, при которых Т-лимфоциты ведут себя слишком агрессивно против «своих»: сахарный диабет первого типа (атакуют бета-клетки поджелудочной) и неспецифический язвенный колит. Не зашло, как говорится, и вот по какой причине.
Всё-таки мышиное антитело само по себе чужеродный белок, и организм «воюет» против него по всем правилам! Лихорадка, миалгии, озноб и головные боли сразу после введения (классический гриппоподобный синдром). Одышка, спутанность сознания, тошнота и рвота, асептический менингит, вплоть до шока и остановки сердца. Вот вам и «лекарство нового поколения». Списывают сейчас все эти радости на цитокиновый шторм (слышали, наверное, такой модный термин) – выброс «недовольными» лимфоцитами ряда агрессивных веществ в ответ на атаку антителами. Плюс организм накапливает свои антитела против мышиных антител, такая вот иммунологическая загогулина! И эффективность лекарства снижается, а вводить повышенную дозу опасно.
Так что, спектр применения у препарата вышел достаточно узкий, а во многих странах одобрения на него не выдают. Недоработочка вышла с первым -мабом. Как и с рядом последующих: арцитумомаб, импциромаб, нофетумомаб. Пардон за зубодробительные названия, сам трёх пломб лишился, пока писал.
С подвохом оказались мышки и их антитела, больно иммуногенные для нас. Но на дворе заканчивался ХХ век, наука многое умела. И взялась эти антитела химеризировать и гуманизировать. Причём здесь химеры и гуманность?
Химера – это, как известно, такая мифическая тварь, сложносочинённая из фрагментов разных животных. А в биологии – существо или вещество с генетическим материалом различных видов. Не страшное и даже зачастую полезное. Если в антителе заместить «мышиный» фрагмент на человеческий, то станет наш организм спокойнее реагировать на такого микрофранкенштейна. А если вообще заменить геном грызуна и победить иммуногенность – идеальное лекарство выйдет. Вернее, уже вышло, хоть и понадобился на это не один десяток лет. Выглядят такие научные чудеса так:
В итоге арсенал онкологов, иммунологов, аллергологов и (надеюсь) врачей других специальностей постоянно пополняется новыми, пока дорогими (технологии-то сложные, генетические и рекомбинантные) лекарствами. Теперь мы их легко по названию распознаём: мышиные, первого поколения заканчиваются на -омаб, частично замещённые (химерные) – на -ксимаб, почти человеческие (гуманизированные) – это -зомабы, полностью рекомбинантные – умабы. Полные названия перечислять не буду, лишнее. Лучше пройдёмся по самым ходовым «фирменным», они-то как раз у практиков-клиницистов и их пациентов на слуху. Добро пожаловать в мир «антительных блокбастеров». Тут, к сожалению, лидирует «голливуд», хотя, по мере истечения патента, на рынок выходят более дешёвые дженерики, в том числе и наши.
Первым противоопухолевым антителом, одобренным для клинического применения, стал ритуксимаб под названием мабтера (США,1997). Химерное МАТ, бьёт крайне избирательно, по специфическим рецепторам на «больных» В-лимфоцитах (CD20). Поэтому и применяют в онкогематологии, для лечения лимфом. Швейцарский препарат (от Ф.Хоффманн Ля Рош) по цене «кусается» - от 60 тысяч рублей за флакон (500 мг/50 мл). Индийский реддитукс (от Др. Редди’c) уже в районе 40 тыс., за ту же дозировку, а биокадовская ацеллбия «всего» под 30. Никто за свои кровные покупать, конечно, не отправит, такие препараты приобретаются за счёт бюджета онкоцентрами и диспансерами. А вот исследоваться на наличие этих самых рецепторов необходимо (в районе 5-6 тысяч, если в самостоятельно в лаборатории, в госучреждениях такая иммуногистохимия бесплатно, в рамках обследования). Если CD20 не определяется, то и применять ритуксимаб смысла нет. Кстати, относительно недавно одобрили этот препарат и для лечения крайне неприятного аутоиммунного заболевания – ревматоидного артрита.
Другой относительно свежий «хит», применяемый для лечения лимфом и лейкозов – алемтузумаб, он же первоначально английский (сейчас германский Шеринг) кэмпас или разрешённая у нас лемтрада от Genzyme(компания американская, но производство голландское).Также действует на особый рецептор лимфоцита (CD52), который определяется у пациентов с хроническим лимфолейкозом. В отличие от МАТ первого поколения, это антитело гуманизированное (молекула практически вся из человеческих «кусочков»), переносится гораздо лучше. Со стандартной схемой (флударабин), с её классическими тошнотой-рвотой, «падением» нейтрофилов и тромбоцитов даже и не сравниваю.
Показывает этот -зумаб активность и при пересадке органов, исследуется для лечения ревматоидного артрита и даже рассеянного склероза. Надеюсь, в ближайшее время наши производители всё же выпустят достойный по цене и качеству дженерик, и он войдёт в лечебные схемы онкогематологов, иммунологов и трансплантологов. А то цены на «интуристов» кусаются – лемтрада аж под 300 (!) тысяч за флакон.
Третий «блокбастер» применяется уже не при «кровяных» опухолях, а солидных – то есть имеющих измеряемый объём и массу. Это трастузумаб, он же герцептин. Один из старейших в классе (1997), но от этого не менее эффективный при том же раке молочной железы. Не каждом, к сожалению. В чем секрет этого лекарства? Направлено оно на особые рецепторы клетки с неприличным для русского уха названием – HER2. Переводится вполне научно: рецептор человеческого эпидермального фактора роста. Этот белок, открытый ещё в 80-х, расположен на клеточной мембране и контролирует рост и деление. При агрессивных и устойчивых к лечению (резистентных) формах рака его обнаруживается много, вот по нему трастузумаб прицельно (таргетно) и бьёт.
Помимо «фирменных» герцептина (Ф.Х. Ля Рош, Швейцария) и тразимеры (Пфайзер, США) у нас имеет лицензию и собственный дженерик – гертикад (Биокад). Применяется как в виде монотерапии, так и в сочетании с классическими цитостатиками. Препарат полностью рекомбинантный, переносится хорошо, вот только показание пока только одно – рак молочной железы. В отличие от следующего «хита».
Это авастин (опять швейцарский Рош, будь он неладен), в девичестве бевацизумаб, направленный на другой фактор роста – внутрисосудистый эндотелиальный(VEGF). Этот препарат уже показывает более широкий «спектр» - почки, лёгкие, кишечник и головной мозг. И наших дженериков у него побольше: версаво (Р-фарм) и авегра (Биокад).
Кстати, обе компании – лидеры российского «антителостроения», уже вывели на рынок вполне конкурентоспособные по качеству дженерики пембролизумаба (оригинал – китруда от MSD, «наши» - пемброриа и на подходе арфлейда) против меланомы и рака лёгких. Почти «доработан» (уже исследуется) отечественный ниволумаб, который у нас пока представлен только американским опдиво (Бристол Майерс, США).
Как видим, основное направление терапии антителами – онкология. Действительно, половина препаратов этой категории противоопухолевые. Дальше будет больше, 250 из 400 исследований новых МАТ идёт в настоящий момент именно в «противораковой области». Против чего же вторая половина? Более трети – аутоиммунные состояния, оставшиеся – органы дыхания (всего 11%) и пара процентов остаётся сердечно-сосудистой системе. Против вирусов и бактерий целенаправленных моноклональных антител нет (надеюсь, пока). Пытались -мабами «тушить» цитокиновые штормы во время последней вирусной эпидемии, 78 (!) исследований даже успели провести. Чуда не произошло, кое-какую эффективность показали тоцилизумаб (актемра, опять рошевская) и сарилумаб (кевзара от французской Санофи).
В иммунологии -мабы наиболее активно «зашли» и прекрасно работают в терапии псориаза. Да-да, эта кожная болячка, как и атопический дерматит, аутоиммунной природы, даже до суставов добирается. Вон сколько препаратов из этой серии предлагает современная наука: ингибиторы интерлейкинов (стелара, тремфея, скайризи, козэнтикс, эфлейра), ингибиторы ФНО-альфа (симзия, хумира, ремикейд). Это только фирменные названия, все, и тем более, активные вещества (все на –маб) перечислять не буду. Одни действуют быстрее, другие – дольше, эффективность у них тоже по-разному снижается со временем (антитела организм вырабатывает к этим молекулам).
А вот схема применения у всех -мабов схожа – подкожный укольчик раз в три недели и свободен. Есть более редкие и интенсивные дозировки, но в основном так. И кожа «на глазах» очищается от неприятных высыпаний, уходит зуд и боли в суставах - чудо, а не лекарства. Побочки достаточно редкие и незначительные. Так почему же полки аптек и кабинеты старших медсестёр в отделениях не завалены такими препаратами? Давайте о грустном.
Первое – высокая цена. Технология производства таких лекарств достаточно сложная и относительно молодая. Вложились (и вкладываются) наши «западные друзья» в неё по полной и бесплатно делиться не собираются. К тому же сейчас часть препаратов просто «ушла» с рынка, а российских дженериков ещё нет.
Форм для приёма внутрь у таких антител пока нет, неустойчивые в ЖКТ, требуются инъекции. Оно не самое страшное, а вот выработка собственного иммунитета, «антител против антител» - это да, проблема. Ничего, научились химеризировать и гуманизировать мышиные белки, справятся со временем и с этим.
Молекулы МАТ крупные, далеко в ткани не проникают, не каждый больной орган ими «подколешь» (например, кишечник при неспецифическом язвенном колите или очаги рассеянного склероза в мозге). Поэтому следующая задача учёных – создать низкомолекулярный –маб, более «шустрый» и не такой заметный для нашего иммунитета. Хорошо бы к нему «прицепить» дополнительное активное вещество, цитостатик, избирательный токсин или даже радиоактивную молекулку! Такое антитело как такси, доставит «пассажира» точно по адресу. Кстати, такие конъюгированные МАТы уже есть: зевалин с иттрием , бекссар с йодом. А вот пфайзеровский милотарг с токсином калихимицином, отозван FDA в 2010 году. Показал токсичность и низкую эффективность.
Подводим итог. Работа вокруг моноклональных антител бурлит и у нас, и за рубежом, ежегодно появляются в новые -мабы и всё более активно внедряются в клиническую практику. Да, пока для участковых терапевтов и врачей районных больниц остаются дорогой экзотикой, но лет 70 назад и пенициллин был из этой серии.
А мы антительную тему сворачиваем, всё-таки, препараты эти для профессионалов. И в следующей статье поговорим о «таблетках-порошках», которые есть на многих кухонных полках и офисных столах, в сумках, а то и карманах. Поливитамины. Есть ли от них польза, и каких подвохов можно ожидать от всяких шипучих «мультикомплексов»? А то дело к весне, производители и продавцы начинают такое «впаривать» с утроенной силой. Разберёмся через несколько дней, уже и название кликбейтное придумал – поливитамиФы.
А пока – будьте здоровы!
***
Спасибо, что дочитали статью до конца.
Автор этого канала – врач с более чем тридцатилетним стажем, из них 20 – в области клинических исследований. Понравилось? Тогда поделитесь в соцсетях, лайкните и подпишитесь, впереди много занимательного и удивительного!
Приобрести книгу «Жить – хочется!» можно тут: Часть 1, (есть и аудиоверсия), Часть 2 и Третья. Каждая о своих органах и системах, сможете найти и «свою», заветную.