Переворошив сотни генов, эффект которых сложно предсказать, теперь многие учёные исследуют более масштабные процессы, формирующие геометрию лица.
Когда Эрик Мюллер, которого усыновили, впервые увидел фотографию своей биологической матери, его поразило, насколько их лица похожи. Он написал: «Впервые я увидел человека, который на меня похож». В результате этого переживания Мюллер, фотограф из Миннеаполиса, три года занимался проектом, где он фотографировал сотни групп родственно связанных людей, кульминацией которого стала книга «Семейное сходство».
Разумеется, подобные сходства — обычное явление, и они указывают на огромное влияние генетики на форму лица. Но чем глубже учёные изучают генетику лица, тем запутаннее становится картина. Сотни, если не тысячи, генов влияют на форму лица, как правило практически неуловимым образом, и практически невозможно предсказать как выглядит лицо человека, изучив влияние каждого гена по отдельности.
Получив новые знания, некоторые из исследователей начинают приходить к выводу, что для того, чтобы прийти к пониманию лиц, им нужно поискать в другом месте. «Возможно, что когда мы пытаемся найти объяснение на уровне гена, мы преследуем ложную цель», — говорит Бенедикт Халлгримссон (Benedikt Hallgrímsson), специалист по генетике развития и эволюционной антропологии из Университета Калгари в Канаде.
Вместо этого, Халлгримссон и другие учёные думают, что возможно им удастся сгруппировать гены по командам, которые совместными усилиями формируют лицо. Понять как работают эти команды и на какие процессы развития они влияют может быть гораздо проще, чем разобраться с эффектом сотен отдельных генов. Если они правы, лица могут оказаться намного проще, чем мы думаем.
Ландшафтная карта лица
Впервые взявшись за освоение лица, генетики начали с наиболее очевидных вещей: определения генов, отвечающих за аномалии лица. Например, в 1990-х они выяснили, что мутация в одном из генов является причиной синдрома Крузона — характеризуемого широко расставленными, зачастую выпученными глазами и недоразвитой верхней челюстью — в то время как мутация в другом гене приводит к скошенным вниз глазам, маленькой нижней челюсти и расщеплённому нёбу, характерным для синдрома Тричера Коллинза. Начало было положено, но такие крайние случаи мало что говорили о том, почему нормальные лица так сильно отличаются друг от друга.
Затем, начав примерно десятилетие назад, генетики начали пользоваться иным подходом. Сначала они количественно охарактеризовали тысячи нормальных лиц, идентифицировав ориентиры для всех лиц — кончик подбородка, уголки губ, кончик носа, внешние уголки обоих глаз, и так далее — и измерив расстояния между ними. Затем они отсортировали геномы участников, чтобы определить, соответствовали ли какие-либо генетические варианты конкретным измерениям лица, используя анализ, известный как полногеномное исследование ассоциаций, или GWAS (genome-wide association study).
На данный момент опубликовано около 25 GWAS формы лица, в которых идентифицировано свыше 300 генов. «Каждый отдельный участок объясняют множественные гены, — говорит Сет Вайнберг (Seth Weinberg), черепнолицевой генетик из Питтсбургского университета. — Есть гены, которые тянут наружу, другие тянут внутрь. В общем итоге получаетесь вы и то как вы выглядите».
Мало того, что существует уйма генов, которые участвуют в формировании каждого конкретного участка лица — открытые к текущему моменту варианты плохо объясняют специфику каждого лица. В исследовании генетики лиц, опубликованном в Ежегодном обзоре геномики и генетики человека за 2022 год, Вайнберг и его коллеги собрали результаты GWAS о лицах 4680 человек европейского происхождения. Известные генетические варианты объяснили только 14 процентов разницы в лицах. Возраст человека отвечал за 7 процентов, пол — за 12 процентов, индекс массы тела — за около 19 процентов, при этом львиная доля в 48 процентов осталась полностью без объяснения.
Очевидно, что GWAS не способно ухватить нечто важное в определении формы лица. Разумеется, некоторая часть недостающих вариаций может быть объяснена средой — на самом деле исследователи отметили, что определённые части лица, включая щёки, нижнюю челюсть и рот, действительно могут быть более подвержены влиянию факторов среды, таких как питание, старение и климат. Но другим ключом к этому недостающему фактору, соглашаются многие исследователи, является уникальная генетика отдельных семей.
Варианты большие и маленькие
Если бы лица являлись суммой сотен мельчайших генетических эффектов, как подразумевают результаты GWAS, то лицо каждого ребёнка было бы совершенной смесью, посередине между двух родителей, говорит Халлгримссон, по той же самой причине, по которой, подбросив монетку 300 раз, почти всегда в результате мы получим где-то 150 решек. Однако, стоит лишь взглянуть на некоторые семьи, чтобы увидеть, что это не так. «У моего сына бабушкин нос, — говорит Халлгримссон. — Это должно означать, что существуют генетические варианты, обладающие большим влиянием внутри семьи».
Но если некоторые гены лица действительно обладают большим влиянием, которое заметно в семьях-носителях, почему они не проявляются в GWAS? Вероятно, эти варианты слишком редки среди общей популяции. «Форма лица на самом деле является комбинацией общих и редких вариаций», — говорит Питер Клаас, генетик-визуалист из Клёвенского католического универистета в Бельгии. В качестве примера он приводит характерный нос французского актёра Жерара Депардье. «Генетика вам пока неизвестна, но чувствуется, что это — редкий вариант», — говорит он.
«Некоторые другие характерные черты лица, передающиеся по наследству, такие как ямочки, раздвоенные подбородки и моноброви, также могли бы стать кандидатами для таких редких вариантов с высоким влиянием», — говорит Стивен Ричмонд, исследователь-ортодонт из Кардиффского университета в Уэльсе, который занимается генетикой лица. «Однако, чтобы найти такие редкие варианты, исследователям придётся пойти дальше GWAS, и изучить большие массивы данных полногеномного секвенирования — чтобы решить эту задачу придётся дождаться, пока такие данные, связанные с измерениями лица, станут более многочисленными», — говорит Клаас.
Другая вероятность состоит в том, что те же самые генетические варианты, которые обладают небольшим влиянием большую часть времени, могут обладать большим влиянием внутри определённых семей. Халлгримссон наблюдал это у мышей: он и его коллеги, в частности Кристофер Персиваль, сейчас работающий в Университете Стоуни-Брук, произвёл мутации, влияющие на форму черепа и лица, у трёх инбредных линий мышей. Они обнаружили, что у трёх линий в итоге получились весьма разные формы лица. «Та же самая мутация у другой линии мышей может иметь другой эффект, иногда даже противоположный эффект», — говорит Халлгримссон.
«Если что-то подобное случается у людей, есть вероятность, что внутри конкретной семьи — так же как и с конкретной линией мышей — уникальный генетический фон семьи может более активно принимать определённые варианты формы лица. Но доказать, что это происходит у людей, не воспользовавшись помощью инбредных линий, скорее всего будет сложно», — говорит Халлгримссон.
Практическое применение
Если исследователи найдут способ больше узнать о генетических основах, которые определяют форму нашего лица, это может привести к нескольким практическим дивидендам.
Ортодонты, составляющие план лечения пациента, например, хотели бы знать насколько в последующие годы вырастет челюсть молодого человека, и будет ли работать то или иное лечение. «Если гены пациента дадут подсказку, — говорит Стивен Ричмонд, исследователь-ортодонт из Кардиффского университета в Уэльсе, — это облегчит принятие решений».
Ещё одной перспективной областью является использование формы лица в качестве инструмента при диагностировании других медицинских состояний. «В конце концов, — отмечает Питер Клаас из Клёвенского католического университета в Бельгии, — около 40 процентов клинических синдромов — генетических аномалий, являющихся причиной многочисленных дефектов — имеют дело с лицом, что предполагает, что гены, влияющие на лицо, имеют много других эффектов по всему организму». «На этом основании», — говорит он, — я глубоко убеждён, что в будущем лицо как инструмент скрининга возможно будет использоваться чаще».
Например, синдром Лойса-Дитца, расстройство соединительной ткани, которое может приводить к фатальному аневризму аорты, часто трудно диагностировать заблаговременно, но этот синдром действительно приводит к проявлению определённых черт лица, которые могут послужить подсказкой. «Если можно сделать это с помощью лица, используя автоматизированный инструмент, который можно поставить в приёмной семейного доктора, это даст огромное преимущество», — говорит Бенедикт Халлгримссон из Университета Калгари в Канаде.
— Боб Холмс
Халлгримссон полагает, что лучшим подходом возможно является изучение процессов развития, которые определяют, каким образом формируется лицо. В процессах развития участвуют гены, которые работают сообща — зачастую с целью регулировать деятельность других генов — чтобы контролировать каким образом формируются специфические органы и ткани в ходе эмбрионального развития. Для выявления процессов, связанных с формой лица, Халлгримссон и его команда сначала воспользовались мудрёной статистикой, чтобы найти гены, которые влияют на лицечерепные вариации у более чем 1100 мышей. Затем они обратились к базам генетических данных, чтобы установить процессы развития, в которых участвует каждый ген. Анализ отметил три процесса, имеющих особую важность: развитие хрящей, рост мозга и формирование кости. Есть вероятность, предполагает Халлгримссон, что индивидуальные различия в скорости и в моменте этих трёх процессов (и вероятно некоторых других) могут во многом объяснять, почему лицо одного человека отличается от другого.
Интересно и то, что, похоже, что у некоторых из этих команд генов могут быть «капитаны», которые управляют деятельностью других членов команды. Исследователи, пытающиеся понять вариантность в лицах, таким образом могут сконцентрироваться на активности этих капитанских генов, вместо того, чтобы заниматься сотнями отдельных генетических игроков. В поддержку этой мысли выступает примечательное новое исследование Сахина Накви, генетика из Стэнфордского университета, и его коллег.
Накви начал с парадокса. Он знал, что большинство процессов развития имеют настолько тонкую настройку, что даже скромные изменения в работе генов, регулирующих их, может привести к серьёзным проблемам в развитии. Но он также знал, что небольшие различие в тех же самых генах скорее всего являются причиной того, что его лицо не похоже на лицо ближнего. «Каким образом, — вопрошал Накви, — обе эти идеи могут быть верны?»
Пытаясь примирить эти две противоречащие мысли, Накви и его коллеги решили сконцентрироваться на одном регуляторном гене — SOX9, который контролирует активность многих других генов, участвующих в развитии хрящевых и иных тканей. Если у человека только одна рабочая копия SOX9, результатом является черепно-лицевое расстройство, именуемое синдромом Робена и характеризуемое недоразвитой нижней челюстью и другими многочисленными проблемами.
Команда Накви принялась понемногу понижать активность SOX9 и измерять насколько это было эффективно в отношении регулируемых им генов. С этой целью они генно модифицировали эмбриональные клетки человека, чтобы быть в состоянии приглушать регуляторную активность SOX9 по собственному желанию. Затем исследователи измерили влияние шести различных уровней SOX9 не работу других генов. Будут ли гены под контролем SOX9 поддерживать свою активность несмотря на незначительные изменения в SOX9, таким образом обеспечивая стабильность развития, или их активность снизится пропорционально изменениям в SOX9?
Исследователи установили, что гены разделились на два класса. Большинство из них не меняло своей активности, если только уровень SOX9 не опускался до 20% от нормы или ниже. То есть, похоже, что у них был буфер против относительно больших изменений в SOX9. Этот буфер — вероятно результат компенсирования снижения в SOX9 другими регуляторными генами — помогал сохранять тонкую настройку развития.
Но небольшой набор генов оказался чувствительным даже к небольшим изменениям в SOX9, изменяя собственную активность в большую или меньшую сторону в ногу с ним. И эти гены, как обнаружили учёные, имели тенденцию влиять на размер челюсти и других черт лица, меняющихся при синдроме Робена. Фактически, похоже, что эти безбуферные гены определяют в какой степени — больше или меньше — обычное лицо напоминает лицо робеновского типа. На одном конце диапазона находятся недоразвитая челюсть и другие структурные изменения при синдроме Робена. На другом конце? «Можете считать, что анти-Робен — это чрезмерно развитая челюсть, удлинённая, с выдающимся подбородком — на самом деле что-то вроде меня», — говорит Накви.
По сути, SOX9 — капитан команды генов, которые определяют одно направление, или ось, по которой лица могут различаться: от более робеновского к менее робеновскому. Сейчас Накви намерен узнать, определяются ли дополнительные оси вариаций другими командами генов, капитаном каждой из которых является другой регуляторный ген. Например, он подозревает, что гены, чувствительные к небольшим изменениям в гене под названием PAX3, могут определять ось, связанную с формой носа и лба, в то время как другие, чувствительные к другому гену по имени TWIST1 — который, если мутирует, приводит к преждевременному слиянию черепных костей — могут определять ось, связанную со степенью вытянутости черепа и лба.
Другие данные намекают на то, что Накви может быть на верном пути, полагая, что лица варьируются по предопределённым осям. Например, генетик Ханне Хоскенс, бывшая ученица Клааса, а сейчас постдок в лаборатории Халлгримссона, отсортировала лица людей по степени сходства с выдающимся лбом, сплюснутым носом и другими чертами, характерными для хондродисплазии, наиболее распространённой формы карликовости (вспомните актёра Питера Динклейджа, например). Она обнаружила, что у тех, кто ближе к более карликоподобному краю диапазона, есть тенденция к обладанию других вариантов генов, связанных с развитием хряща, чем у тех, чьи лица менее карликоподобны.
Если подобные схемы применимы для других направлений развития, этим могут устанавливаться ограничительные линии для развития лица. Это может помочь генетикам прорваться сквозь хитросплетения и выявить более широкие принципы, лежащие в основе формы лица. «Существует ограниченный набор направлений, по которым лица могут варьироваться», — говорит Халлгримссон. — Направлений предостаточно для того, чтобы у нас была огромная степень вариативности, но мы видим небольшой набор геометрических вероятностей. И это потому, что эти оси определяются процессами развития, а процессов развития существует достаточно мало».
Пока не будет большего количества результатов, очень рано говорить, даёт ли этот новый подход важный ключ к объяснению того, почему лица у людей разные — и почему Эрик Мюллер испытал шок, когда впервые увидел фотографию своей матери. Но если Халлгримссон, Накви и их коллеги на верном пути, приближенное рассмотрение путей развития может обеспечить способ прорваться сквозь дебри сотен генов, которые так долго мешали нам получить ясное представление о лице.
Автор — Боб Холмс (Bob Holmes) — научный писатель из Эдмонтона, Канада, который смирился со своим лицом.
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК».
Вам также может быть интересно: