В первой половине 16 ст., во время правления крымского рода Гиреев, Казанское ханство ведёт упорную борьбу с Москвой. В это время в общем было организовано примерно 40 военных походов (в основном набеги организованы на Нижний Новгород, Вятку, Владимир, Кострому, Галич, Муром, Вологду). Как писал царь «От Крыма и от Казани до полуземли пусто было».
Началом казанских походов многие отчитывают от похода, который состоялся в 1545 году, был демонстрацией силы и усилил позиции «московской партии». Иван VI поддержал в качестве нового хана лояльного Москве Шах-Али, который одобрил проект московской унии. Но на следующий год его изгнала казанская знать и снова привели на трон Сафа-Гирея, после этого было принято решение об устранении угрозы. Как пишет Скрынников «Начиная с этого момента, Москва выдвинула план окончательного сокрушения Казанского ханства».
При Иване IV всего было 3 похода на Казанское ханство. Первый поход пришелся на зиму 1547-1548 года, но в результате непредвиденной ранней оттепели в 15 верстах от Нижнего Новгорода на дно Волги ушла осадная артиллерия, войска пошли дальше на Казань и провела 7-ми дневную осаду. Второй поход пришелся на осень 49 года – весну 50 года после о новости смерти Сафа-Гирея. Казань взята не была но был построили крепость Свияжск, которая послужила оплотом и плацдармом для следующего заключительного похода.
Последний поход пришелся на июнь – октябрь 1552 года и окончился падением Казани. В походе было задействовано войско в 150 тысяч воинов и 150 пушек (Кремль брали штурмом). Казанского хана Едигера-Магмета захватили русские воеводы. Летописец пишет: «На себя же государь не велел имати ни единыя медницы (то есть ни единого гроша), ни плену, токмо единого царя Едигер-Магмета и знамёна царские да пушки градские». И. И. Смирнов считает, что «Казанский поход 1552 года и блестящая победа Ивана IV над Казанью не только означали крупный внешнеполитический успех русского государства, но и способствовали укреплению власти царя». Практически в то же время крымский хан Девлет I Гирей совершает поход к Туле. Наместником в Казани стал князь Александр Горбатый-Шуйский, а его помощником князь Василий Серебряный.
В Казани учреждают архиерейскую кафедру, на которую царь и церковный собор избирают игумена Гурия (в сане архиепископа). Гурию от царя было указано обратить казанцев в православие, но по собственному желанию.
В начале освоение и покорения Поволжья, царь пригласил казанскую знать которая согласилась присягнуть ему. Такая политика не требовала сохранять всё войско в Казани и во время Ливонской войны из Поволжья отправляли на помощь государю отряды, хорошо подготовленные к сражениям.
Сибирский хан Едигер после захвата Казани отправляет своих послов к Ивану IV с просьбой, чтобы государь: «всю землю Сибирскую взял под своё имя и от сторон ото всех заступил (защитил) и дань свою на них положил и человека своего прислал, кому дань собирать».
В начале 1550-х годов Астраханское ханство приходилось союзным крымскому хану и под своим контролем держало нижнее течение Волги. До полного подчинения ханства Москвой было проведено 2 похода.
Под командованием воеводы князя Юрия Пронско-Шемякина в 1554 году русское войско одержало победу у Чёрного острова и овладело Астраханью без боя. К власти привели лояльного Москве хана Дервиш-Али, который обещал ещё и поддержку.
В итоге этот хан практически сразу переходит на сторону противников (Крымское ханство и Османская империя). Поход 1556 года возглавляет воевода Иван Черемисинов. Атаман Ляпунов наносит поражение противнику под Астраханью и столицу опять берут без боя. В результате данного похода Астраханское ханство подчинилось Москве. В этом же году была разрушена столица Золотой Орды Сарай – Бату.
После этих событий рубежи русского влияния простирались до Кавказа. В 1559 году князья Пятигорские и Черкасские просят государя о военной помощи для защиты от Крымского ханства, а также священников для восстановления церквей и широкой миссионерской деятельности.
