Роман рассказывает о жизни донского казачества в период 1912-1922 годов через судьбу Григория Мелехова.
Первая часть (1912-1914):
Роман начинается с описания семьи Мелеховых в хуторе Татарском. Главный герой Григорий - молодой казак, который влюбляется в замужнюю Аксинью. Несмотря на его чувства к Аксинье, родители решают женить его на Наталье Коршуновой. Показаны традиционные обряды сватовства и свадьбы. Перед самой свадьбой Григорий пытается порвать с Аксиньей.
Вторая часть (1914-1916):
Начинается Первая мировая война. Григорий уходит на фронт, где проявляет героизм, но разочаровывается в целях войны. В хуторе тем временем происходит трагедия - узнав о беременности Аксиньи, Наталья совершает попытку самоубийства, которая приводит к ее частичному параличу. Во время краткосрочного отпуска Григорий все больше понимает ошибочность своего брака с Натальей.
Третья часть (1917-1918):
После Февральской и Октябрьской революций начинается Гражданская война. Григорий колеблется между красными и белыми, не желая поддерживать ни одну из сторон. Он теряет брата Петра на войне. Умирает его отец Пантелей Прокофьевич. В хуторе происходит установление советской власти.
Четвертая часть (1919-1922):
Гражданская война вступает в завершающую стадию. Григорий продолжает метаться между противоборствующими сторонами, теряя все больше близких людей. После демобилизации он забирает Аксинью и они уходят жить вместе. Однако их счастье длится недолго - Аксинья погибает. Роман заканчивается тем, что Григорий с сыном возвращается в родной хутор, символизируя возвращение к корням после всех испытаний.