Дефицит SATB2 придает клеткам толстой кишки свойства тонкого кишечника (подвздошной кишки). Зеленый флуоресцентный маркер, связанный с холестерином (верхний ряд) и глюкозой (нижний ряд), показывает поглощение питательных веществ: а) тканью подвздошной кишки; б) тканью толстой кишки; в) тканью толстой кишки у мышей с удаленной большей частью тонкой кишки; г) Тканью толстой кишки у мышей с удаленной большей частью тонкой кишки и отключенным SATB2 вон. Автор: доктор Тао Лю.
Удаление одного гена перепрограммирует часть толстой кишки, чтобы она функционировала так же, как тонкая кишка, поглощающая питательные вещества. В ходе доклинического исследования ученые из Weill Cornell Medicine показали, что этот метод устраняет неполноценное питание, возникающее при удалении большей части тонкой кишки. Успешная демонстрация позволяет предположить, что аналогичная стратегия может быть использована для лечения синдрома короткой кишки, опасного для жизни заболевания, которое может возникнуть, когда после операции по устранению хронического воспаления, рака, травмы или врожденных заболеваний остается очень мало тонкой кишки.
Поскольку тонкий кишечник является основным поглотителем питательных веществ в желудочно—кишечном тракте, а толстый кишечник, или толстая кишка, в основном поглощает воду, пациентам с синдромом короткого кишечника, возможно, потребуется получать все питательные вещества внутривенно. В новом исследовании, исследователи показали, что в доклинической модели синдрома короткой кишки удаление гена толстой кишки SATB2 побуждает клетки верхнего отдела толстой кишки менять свою идентичность на клетки тонкой кишки, восстанавливая усвоение питательных веществ и обращая вспять потерю веса.
“Наша демонстрация может помочь проложить путь к будущей генной терапии синдрома короткой кишки”, — сказал старший автор исследования доктор Сяофэн Стив Хуан, доцент кафедры молекулярно-биологических исследований в медицине и сотрудник Института терапевтической регенерации органов Хартмана в Weill Cornell Medicine.
Соавторами исследования были постдокторант Тао Лю и доктор Шири Ли, научный сотрудник лаборатории доктора Алессио Пигацци. В ходе исследования доктор Тао Ли и его коллега по научной работе Алессио Пигацци провели исследование, в котором приняли участие: Лю и Хуан, которые также являются соавторами статьи, были сотрудниками лаборатории доктора Цяо Чжоу, профессора регенеративной медицины в Weill Cornell Medicine, который помогал инициировать и направлять исследование и скончался в июне 2024 года.
Доктора Чжоу и Хуан и их коллеги обнаружили ключевую роль SATB2 в поддержании “идентичности” клеток толстой кишки в исследовании. Они обнаружили, что удаление этого гена в клетках толстой кишки мыши или человека приводит к тому, что клетки начинают функционировать подобно клеткам нижней части тонкой кишки, называемой подвздошной кишкой, которая обычно примыкает к верхней части толстой кишки.
В новом исследовании они проверили, может ли удаление гена улучшить усвоение питательных веществ в доклинических моделях синдрома короткой кишки, которым, по оценкам, страдают от 10 000 до 20 000 человек в Соединенных Штатах. Они обнаружили, что мыши, потерявшие ген, быстро восстановили свой нормальный вес, и 4 из 5 выжили более 60 дней — в отличие от контрольных мышей, которые сохранили ген, у которых выживаемость составила всего 10% за 60 дней. Исследователи обнаружили, что структура тканей и наличие кровеносных и лимфатических сосудов в верхних отделах толстой кишки у обработанных мышей напоминали ткани подвздошной кишки и способствовали усвоению питательных веществ подвздошной кишкой.
Сделав еще один шаг в направлении генной терапии человека, исследователи протестировали свою стратегию на небольших органоподобных тканевых сгустках, называемых “органоидами”, которые были получены из клеток толстой кишки человека. Они использовали ассоциированный с аденовирусом вирус (AAV) для доставки редактора генов для удаления SATB2 и показали, что обработанные органоиды толстой кишки стали похожи на подвздошную кишку и смогли выжить при трансплантации мышам.
По словам доктора Хуанга, команда продолжает разрабатывать свою терапевтическую стратегию и планирует в будущем протестировать ее на более продвинутых доклинических моделях синдрома короткой кишки.
Если Вам понравилась статья, просим поставить лайк и подписаться. Еще больше интересных и полезных статей вы можете прочитать - в нашем канале в Телеграм, и на сайте издательства "МЕДИК" medik.press. Будьте здоровы!
Источник: Weill Cornell Medicine