Маргарет родилась 8 ноября 1900 года в Атланте (штат Джорджия), в семье адвоката. У неё было два брата, один из них умер в младенческом возрасте. Детство прошло в атмосфере рассказов о событиях недавней эпохи, помогало и то, что её отец был председателем местного исторического общества.
Своё образование будущая писательница начала в Вашингтонской семинарии, а в 1918 году поступила в престижный женский Смитский колледж в Массачусетс.
Она вернулась в Атланту, чтобы взять управление хозяйством на себя, после смерти матери, однако это не единственное трагическое событие в жизни Маргарет, погиб её жених лейтенант Генри.
В 1922 году под именем Пегги (её школьное прозвище), Митчелл устроилась на работу в газету "Атланта Джорнал", став со временем ведущим репортёром. В том же году, она вышла замуж за Беррьена Киннарда Апшоу, но спустя несколько месяцев они развелись.
В 1925 году она вышла замуж за страхового агента Джона Марша.
Работая репортёром, в 1926 году, Маргарет получила травму лодыжки и ушла из газеты, с той поры, вела жизнь обычной леди.
Поощряемая мужем, Маргарет начала работу над созданием своего романа, имевшего черновое название "Завтра-другой день".
Работа велась 10 лет. В итоге в 1936 году произведение было издано, уже под названием "Унесённые ветром".
Роман получил широкую известность и принёс Маргарет не только всемирную славу, но и Пулитцеровскую премию, которой писательница удостоилась в 1937 году.
В то же время, Митчелл подписала договор на передачу прав на своё произведение, одной из голливудских компаний. В результате, по мотивам её романа был снят фильм "Унесённые ветром".
Несмотря на многочисленные просьбы своих поклонников, Маргарет за свою жизнь, так и не написала больше книги. Писательница скончалась 16 августа 1949 года после того, как её сбил автомобиль.