Главный герой — Виторио Антонио «Вито» Скалетта
сын итальянского мигранта, переехавший с семьёй из Сицилии в США, в надежде на «лучшую жизнь». Однако, на деле всё оказалось иначе. Отец Вито, Антонио, работал на порту за жалкие гроши, которые из-за проблем на работе пропивал в кабаке. Через несколько лет он, по официальной версии, упал пьяным в воду и утонул. Ничтожное положение его отца, который «работал как проклятый за гроши», и желание вырваться в люди будет главной мотивацией Скалетта на протяжении всей игры.
Позже родители решили отдать его в школу. Там он подружился с Джо Барбаро — известным в округе хулиганом. Оба они были из бедных семей, поэтому, став лучшими друзьями, быстро пристрастились к основам бандитизма — работе карманниками, грабежу магазинов и т. д. Будучи 18-летним парнем, Вито вместе с Джо решили ограбить ювелирный магазин. Первое серьёзное дело оказалось не вполне удачным: их заметил полицейский, вышедший покурить. Вито был пойман, а Джо удалось скрыться. Шла Вторая мировая война, на фронте требовались добровольцы со знанием итальянского языка, поэтому Вито предоставили выбор: отправиться в тюрьму и отсидеть свой срок или же встать на путь солдата и кровью фашистов искупить свою вину перед обществом. Из-за нежелания отбывать срок в тюрьме, Вито выбирает второй вариант.
Развитие сюжета
1943 год. Операция «Хаски». Вито в составе 504-го парашютно-десантного полка 82-ой воздушно-десантной дивизии отправляется на Сицилию. В ходе выполнения задания Вито оглушает взрывом, но он остаётся в живых. Фашисты, которые после этого выстрела ворвались в здание, начали добивать солдат, находящихся без сознания, но в тот момент, когда очередь умереть дошла до Вито, приезжает глава сицилийской мафии дон Кало и приказывает войскам Муссолини прекратить стрельбу. Вито, воочию узревший силу Мафии, остался жив, но был ранен.
В 1945 году, получив ранение и пролежав в госпитале, Вито, получив месячный отпуск, возвращается в Эмпайр-Бэй, где его на вокзале сразу встречает Джо. Он «отмазывает» Вито от дальнейшей службы в армии и помогает ему остаться в городе. Позже Джо знакомит Вито с Генри Томасино — членом семьи Клементе. Тот хочет, чтобы Вито украл дефицитные талоны на бензин в Федеральной службе по регулированию цен, которые было трудно достать из-за продолжающейся войны. Выполнив задание, Вито приносит Генри талоны, но тот внезапно замечает, что срок их годности истекает через час и даёт Вито задание успеть продать талоны на заправках до истечения срока. Через несколько дней выйдя из квартиры Джо, Вито Скалетта попадает прямиком в руки Антонио Росси, детектива полиции Эмпайр-Бэй. Вито сдал один из покупателей талонов. Через 3 месяца суд Эмпайр-Бэя вынес приговор — десять лет тюрьмы. Через три дня Вито получает письмо от Джо, который советует ему найти некоего Лео Галанте. Во время прогулки по тюремному дворику между ним и другим заключённым Брайаном О`Нилом, главарём ирландской банды, с которым Вито и Джо столкнулись во время ограбления ювелирного магазина, начинается драка, которая привлекает внимание Галанте. Лео, узнав, что Вито из семьи Клементе, сначала отказывается помочь, но позже меняет своё мнение, а также обещает, что поможет Вито выйти раньше назначенного ему срока. За это время Вито получил навыки единоборств. Брайан О`Нил, пытаясь убить Вито, умер от его же рук, за то, что один из его бандитов избил подчинённого Галанте, Пепе Косту.
Настал 1951 год, Вито благодаря связям Лео сумел выйти условно-досрочно, отсидев лишь 6 лет из 10 положенных. Джо сообщает, что он теперь работает на семью Фальконе и показывает Вито снятую для него квартиру. В первый же день Вито знакомится с Эдди Скарпа — правой рукой влиятельного мафиози Фальконе. Спустя несколько выполненных поручений Эдди знакомит Вито с самим доном Карло Фальконе. После ещё одного выполненного задания Вито и Джо становятся членами семьи Фальконе. Фальконе доверяет друзьям особое задание — убить дона Альберто Клементе. Замысел Джо — взорвать комнату вместе с Клементе и его «верхушкой» в «Гербе Эмпайра» — лучшей гостинице города. На задание Джо взял своего друга, Марти, который по идее должен был отвезти Вито и Джо после взрыва в гостинице. В самой гостинице — после продолжительной подготовки план не удался из-за отсутствия дона в комнате с бомбой, но остальные мафиози Клементе погибли. Альберто с охраной убегает из отеля. На парковке находят убитого Марти. В результате погони Вито и Джо догоняют главу семьи и убивают. Джо очень горюет из-за смерти Марти и, напившись в баре «Одинокая звезда», случайно убивает бармена. Вито пришлось сначала отвести домой самого Джо, а потом избавиться от машины с трупом.
Генри, работавший на убитого дона Клементе, просит Вито поговорить с Фальконе о его дальнейшей работе на новую семью. И первым заданием Генри было убийство Лео Галанте. Скалетта, прибыв в дом Лео раньше Генри, спасает его от смерти (сбежав из дома вместе с Лео или убедив Генри не убивать его) и отвозит того на вокзал, откуда тот отправляется на поезде в Лост-Хэвен. После этого Генри же стал полноценным членом семьи Фальконе и новым напарником Вито и Джо. Спустя некоторое время Генри подбивает друзей провернуть своё дело втайне от главы семьи: он узнал, что китайская мафия продаёт импортные наркотики за небольшую сумму, которую за неделю можно было бы утроить. Поначалу Вито отказывается иметь дело с наркотиками, но Генри убеждает его присоединиться. Распроданные наркотики приносят огромные деньги. Однако вскоре Вито и Джо отправляются в парк на встречу с Генри, где становятся свидетелями жестокого убийства Генри китайской мафией, после чего в отместку громят китайский ресторан и убивают главаря местной китайской мафии.
Эдди даёт работу Джо и Вито: убить бывшего мафиози, сдавшего свою семью, по имени Томми Анджело (главный герой первой части игры). Подъехав к его дому Джо убивает его. Некоторое время после Вито направляется к Джо, но его не оказывается дома. В процессе поисков Джо, Вито приходит к людям Винчи в ресторан «Мона Лиза». Там его оглушают, и он приходит в себя на стройке, где их вместе с Джо лично допрашивает Фрэнк Винчи, крайне недовольный положением дел в городе и бойней в Чайнатауне. Вскоре героям удаётся с боем сбежать.
Утром Вито просыпается от звонка Эдди, который просит срочно приехать к Фальконе в обсерватории для важного разговора. Выйдя на улицу, Вито видит людей Винчи. Его приглашают сесть в машину, где его ожидает Лео Галанте. Лео обвиняет Вито в том, что тот вместе с Джо развязали настоящую войну совершив бойню в Чайнатауне мстя за смерть Генри, который, как выяснилось, работал на правительство. Теперь Винчи и вся комиссия хотят «убрать» Вито, но Лео поднимает свои связи и выбивает для него последний шанс для спасения — убить Фальконе. Вито соглашается. После перестрелки с бывшими коллегами по службе Вито заходит в планетарий на территории обсерватории за городом, где находится Карло. Внезапно Джо, которого подкупил Фальконе, приставляет ствол револьвера к виску Вито, что оказывается лишь отвлекающим манёвром и они вместе убивают Карло. Покончив с Фальконе, Вито и Джо выходят из планетария. На улице их уже ждали люди Винчи во главе с Лео. Вито просят сесть в машину к Лео, а Джо садится в другую. Машины едут по дороге, но внезапно машина с Джо сворачивает на повороте, в то время как автомобиль с Лео и Вито едет дальше. Ошеломлённый Вито спрашивает у Лео, что всё это значит, на что тот отвечает: «Прости, Джо в сделку не входил».