Что такое акромегалия?
Акромегалия – это медленно прогрессирующее нейроэндокринное заболевание, обусловленное избыточной секрецией гормона роста (СТГ, соматотропный гормон) и, как следствие, повышением инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1/соматомедин С) у лиц с законченным физиологическим ростом.
Заболевание характеризуется патологическим диспропорциональным периостальным (поднадкостничным) ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой, дыхательной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма (белкового, жирового, углеводного).
Если же избыточная секреция (гиперпродукция) гормона роста возникает в детстве или в подростковом возрасте, когда эпифизарные зоны роста в костях еще открыты, развивается гипофизарный гигантизм. При гигантизме происходит избыточный пропорциональный рост костей скелета в длину, что ведет к значительному пропорциональному увеличению линейного роста пациента.
Что является причиной акромегалии?
В более чем 95% случает акромегалия обусловлена спорадической (в результате случайной мутации, не наследственной) доброкачественной опухоли (аденомы) гипофиза, избыточно продуцирующей гормон роста (СТГ, соматотропный гормон). В таких случаях опухоль развивается из клеток, в норме продуцирующих гормон роста, т.е. соматотрофов или клеток, совместно продуцирующих гормон роста и пролактин (соматолактотрофов). Не все опухоли гипофиза являются источником избыточной продукции какого-либо гормона, однако треть гормонально активных опухолей избыточно продуцируют именно гормон роста.
Примерно 1% случаев акромегалии обусловлен избыточной продукцией соматолиберина – пептида, стимулирующего синтез гормона роста в гипофизе, опухолью гипоталамуса (там он и продуцируется в норме) или опухолью другой локализации (легкие, поджелудочная железа), а также внегипофизарной продукцией гормона роста, например, опухолью, локализованной в брюшной полости или костном мозге.
Гиперсекреция гормона роста (СТГ, соматотропного гормона) стимулирует продукцию печенью инсулиноподобного фактора роста 1(ИФР-1), который опосредует основные эффекты гормона роста на органы и ткани.
Синтез и секреция гормона роста подавляются соматостатином, синтезируемым, как и соматолиберин, в гипоталамусе, преимущественно за счет его взаимодействия с соматостатиновыми рецепторами 2-го подтипа (СР2) и 5-го подтипа (СР5), что объясняет эффективность лечения акромегалии лекарственными препаратами из группы аналогов соматостатина первого и второго поколения (октреотид, ланреотид).
Насколько часто встречается акромегалия?
Достоверно определить распространенность акромегалии не представляется возможным, т.к. заболевание является медленно прогрессирующим, и с момента первых проявлений до постановки диагноза проходит около 5-15 лет. По имеющимся данным распространённость акромегалии в РФ составляет 5.9-8.65 случаев на 100 тыс. населения. При активном скрининге фактическая распространенность акромегалии в 15–20 раз превышает привычные расчетные значения, следовательно, существует большая доля нераспознанных случаев акромегалии.
В одном из иностранных докладов сообщалось о выявлении 7 случаев акромегалии среди 6773 случайно отобранных пациентов, которым было проведено исследование уровня ИФР-1 в крови. Это свидетельствует о том, что истинная распространенность акромегалии составляет 1000 на 1 млн человек (или 100 на 100 тыс. человек).
Из-за медленного прогрессирования заболевания и относительно неспецифических проявлений в первые годы диагноз устанавливается в достаточно позднем возрасте: средний возраст пациента в момент постановки диагноза – 40-50 лет. Столь поздняя диагностика, вероятно, является одной из причин инвалидизации и снижения продолжительности жизни (в среднем на 10 лет) пациентов с акромегалией. Основными причинами смерти пациентов с акромегалией являются осложнения, вызванные длительной гиперпродукцией гормона роста: сердечно-сосудистая патология, сахарный диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные образования (особенно рак толстого кишечника).
При своевременной диагностике, что, в силу упомянутых причин, случается крайне редко, и лечении продолжительность жизни пациентов может приблизиться к общепопуляционной.
Как проявляется акромегалия?
Почти все клинические проявления акромегалии обусловлены длительным воздействием на ткани избытка гормона роста и ИФР-1, синтезируемого в печени под влиянием гормона роста. Их можно разделить на 2 группы:
1. Соматические, включающие стимуляцию роста множества тканей, таких как кожа, соединительная ткань, хрящи, кости (поднадкостничный рост, не подразумевающий увеличение длины кости), внутренних органов и некоторых эпителиальных тканей (эпителий — пласт клеток, выстилающий поверхность (эпидермис) и полости тела, а также слизистые оболочки внутренних органов, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, мочеполовые пути);
2. Метаболические: задержка азота, антагонизм инсулину (снижение чувствительности тканей к инсулину, что при неконтролируемой акромегалии приводит к развитию сахарного диабета у 10-15% пациентов, нарушения толерантности к углеводам (предиабета) – у 50%), липолиз – расщепление жира. Любопытно, что о липолитическом (сжигающем жир) свойстве гормона роста известно довольно давно. Более того, с этой (и не только) целью препараты гормона роста принимали и принимают бодибилдеры. Однако, в проекте российских клинических рекомендации по акромегалии одним из распространенных симптомов заболевания значится «равномерное ожирение». Причем частота этого симптома по данным этого источника достигает 12%.
Кроме того, часть симптомов акромегалии обусловлена собственно опухолью гипофиза. К моменту постановки диагноза размер опухоли о большей части пациентов превышает 10 мм в диаметре, т.е. опухоль является мАкроаденомой (мИкроаденомой гипофиза называют опухоль менее 10 мм в диаметре). Для понимания уточню, что размер гипофиза в норме равен ~ 5-13 х 6-8 х 3-5 мм. До 60 % пациентов испытывают головные боли, а 10% имеют зрительные расстройства, связанные со сдавлением опухолью перекреста зрительных нервов, находящегося в непосредственной близости от гипофиза. У некоторых пациентов развиваются параличи черепно-мозговых нервов.
Растущая опухоль может так же нарушать секрецию других гормонов гипофиза (кроме гормона роста гипофиз синтезирует тиреотропный гормон (ТТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин). Чаще всего нарушается секреция гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), которые в норме регулируют функцию половых желез у мужчин и женщин. Результатом снижения секреции ЛГ и ФСГ является нарушения менструального цикла у женщин и симптомы дефицита эстрогенов (могут возникнуть «приливы» и атрофия слизистой влагалища). У мужчин это сопровождается эректильной дисфункцией, снижением полового влечения, снижение роста волос на лице и уменьшением размера яичек. Снижение уровней ТТГ и АКТГ встречается реже.
У ~30% пациентов с акромегалией обнаруживается гиперпролактинемия – повышение уровня пролактина в крови. У части пациентов гиперпролактинемия обусловлена совместным производством опухолью гормона роста и пролактина. Такая аденома развивается из соматолактотрофных клеток. Уровень пролактина при этом достаточно высок – более 4200 мЕд/л, при референсном диапазоне до ~500 мЕд/л. Второй причиной служит сдавление опухолью (даже синтезирующей только гормон роста) ножки гипофиза, по которой в гипофиз из гипоталамуса поступает дофамин, тормозящий продукцию пролактина. Снижение поступления дофамина в гипофиз приводит к повышению продукции пролактина, хотя и не в такой большой степени, как это происходит при наличии соматолактотропиномы.
К чему приводит избыточная продукция гормона роста и ИФР-1?
Мягкие ткани и кожа. Практически все пациенты с акромегалией имеют увеличение объема мягких тканей, в том числе ушей и носа, а также утолщение кожи. Характерно увеличение в размере нижней челюсти (макрогнатия), увеличение и припухлость кистей и стоп, что сопровождается увеличением размера обуви, перчаток и колец.
Лицо пациента приобретает грубые черты с увеличенным носом, лобной костью, нижней челюстью. Увеличение размера челюсти приводит к формированию диастемы – увеличенного промежутка между зубами. К сожалению, из-за медленного прогрессирования заболевания, все эти признаки становятся очевидными лишь через несколько лет после начала заболевания. Даже члены семьи пациентов часто не замечают изменения в их внешности. В одном исследовании лишь 13 пациентам из 256 акромегалия была диагностирована после их обращения по поводу изменения внешности.
Избыточная продукция гормона роста и ИФР-1 приводит также к увеличению размера языка мягких тканей мягкого неба. Следствием этого является появление у ~ 50% пациентов апноэ во сне (эпизоды прекращения дыхание во сне на более чем 10 секунд, вызванные перекрытием дыхательных питей мягкими тканями глотки), которое, в свою очередь, увеличивает риск развития артериальной гипертензии.
У ~20% пациентов развивается синдром запястного канала (карпальный синдром), вызванный отеком срединного нерва. Синдром сопровождается ощущением онемения, покалывания и «ползания мурашек» в кистях. Как правило, симптомы быстро разрешаются после снижения уровня ИФР-1 на фоне лечения.
Для акромегалии характерно утолщение кожи и появление акрохордонов (skin tags), напоминающих бородавки. Гипертрофия потовых желез, вызванная избытком ИФР-1, проводит к повышенной потливости пациентов (гипергидрозу) и появлению неприятного запаха (встречается почти у половины пациентов). Рост волос также ускоряется, а у некоторых женщин развивается гирсутизм (рост волос в андроген-зависимых местах у женщин).
Кости и суставы. Как упоминалось выше, избыточная секреция гормона роста и ИФР-1 в детском возрасте, т.е. до закрытия метафизарных зон роста костей, приводит к ускоренному линейному росту и развитию гипофизарного гигантизма. У взрослых же пациентов с избыточной секрецией гормона роста и ИФР-1 увеличение роста не происходит.
Синовиальная ткань, выстилающая суставные поверхности, и суставной хрящ увеличиваются в размере, что приводит к гипертрофической артропатии. Поражению чаще подвержены коленные, локтевые, тазобедренные, межпозвонковые и другие суставы. Это состояние сопровождается болями в крупных суставах. При этом боль в спине может быть связана как с гипертрофической артропатией межпозвонковых суставов, так и с переломами позвонков, вызванными остеопорозом, возникновение которого связано со снижением уровня половых гормонов, в норме препятствующих его развитию.
При этом, если дефицит половых гормонов у пациента с акромегалией не развился, то минеральная плотность кости может быть даже увеличена, как минимум в позвонках и бедренной кости.
Щитовидная железа. Длительное воздействие высоких уровней гормона роста и ИФР-1 приводит к увеличению множества внутренних органов, включая сердце, почки, легкие, печень. Но хотелось бы остановиться на увеличении объема щитовидной железы.
Данные исследований показывают, что увеличение размера щитовидной железы возникает у 87-92% пациентов с акромегалий. Увеличение щитовидной железы, т.е. зоб, может быть диффузным (равномерное увеличение однородной ткани) или многоузловым. Размер щитовидной железы может в 5 раз превышать нормальные значения. Отмечается, что у ~4% пациентов развивается рак щитовидной железы, что вполне объяснимо, т.к. ИФР-1 стимулирует рост и деление клеток. Однако на сегодняшний день не совсем ясно, связана ли высокая встречаемость рака с эффектами ИФР-1 или просто с его более активным выявление из-за высокой настороженности эндокринологов. Всем (или почти всем) пациентам с акромегалией проводится УЗИ щитовидной железы, что увеличивает выявляемость рака даже у абсолютно случайных людей.
Не смотря на структурные изменения, функция щитовидной железы, т.е. синтез и секреция гормонов Т3 и Т4, у большинства пациентов не нарушена. Хотя у некоторых пациентов развивается умеренное усиление функции железы (субклинический тиреотоксикоз). Еще реже встречается центральный гипотиреоз – снижение функции щитовидной железы, обусловленное уменьшением секреции ТТГ гипофизом, что в случае акромегалии связано со сдавлением опухолью окружающей ткани гипофиза.
Толстый кишечник. На сегодняшний день имеются не вполне убедительные данные о том, что у пациентов с акромегалией повышен риск рака толстого кишечника. Речь в первую очередь идет о пациентах с неконтролируемой акромегалией, т.е. о тех ситуациях, когда лечение либо не проводится вовсе, либо не приводит к достаточному снижению продукции гормона роста опухолью. Предположительным механизмом развития рака является стимулирующее действие ИФР-1 на пролиферацию (размножение, деление) эпителиальных клеток кишки, а также снижение экспрессии (проявления) гена рецептора, активируемого пролифератором пероксисом. Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами выполняют множество важных функций, в числе которых есть дифференцировка клеток и влияние на развитие опухолей (на онкогенез).
Существуют данные об увеличении частоты развития полипов (доброкачественных железистых опухолей) толстого кишечника у пациентов с акромегалий. Риск развития полипов повышается у мужчин старше 50 лет. В одном перспективном исследовании, в котором принимали участи 103 пациента с акромегалий и 138 здоровых добровольцев, полипы толстого кишечника по данным колоноскопии выявлены у 22% больных акромегалией и у 8 % здоровых людей.
Кроме того, имеются данные о том, что акромегалия увеличивает риск развития дивертикулеза кишечника. Дивертикулы представляют собой мешковидные выпячивания слизистой через щели в мышечной оболочке стенки кишечника. Как правило, дивертикулез протекает бессимптомно, однако в некоторых случаях встречается воспаление дивертикулов (дивертикулит) и безболезненное кровотечение.
С учетом этих данных пациентам с акромегалий рекомендовано проведение колоноскопии при постановке диагноза и далее каждые 3-5 лет, а при выявлении изменений – 1 раз в год.
Сердечно-сосудистые осложнения. Гиперпродукция гормона роста и ИФР-1 приводит к развитию артериальной гипертензии (стойкому повышению артериального давления), гипертрофии (утолщению) миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции (нарушение процесса расслабления сердечной мышцы), нарушения сердечного ритма, повышению уровня фибриногена в крови (признак усиления свертывающей функции). Часть этих изменений (но не все) разрешаются после нормализации уровня ИФР-1 в крови.
Примерно у 3-10 % пациентов с акромегалий развивается сердечная недостаточность. У части пациентов нарушается работа аортального (по данным одного маленького исследования – у 30%) и митрального (~5%) клапанов сердца.
Апноэ во сне. Обструктивное (от лат. obstructio «препятствие; запирание») апноэ во сне, проявляющееся кратковременными (но не менее 10 секунд) эпизодами остановки дыхания во время сна, осложняет течение акромегалии у ~40-50% пациентов. В большинстве случаев причиной этого состояния являются увеличение размера языка (макроглоссия) и тканей мягкого глотки и гортани, а также черепно-лицевые деформации. Реже у пациентов развивается апноэ центрального генеза, предположительно связанное с поражением мозгового центра дыхания.
Факторами, предрасполагающими к обструктивного анпоэ сна, являются: степень и продолжительность гиперпродукции гормона и роста и ИФР-1, наличие ожирения, мужской пол, пожилой возраст.
После успешной терапии акромегалии (хирургически и медикаментозно) апноэ сна устраняется у большинства, но не у всех пациентов.
Метаболические изменения.
Для неконтролируемой («нелеченной») акромегалии характерна инсулинорезистентность и, как следствие, повышение уровня инсулина в крови (гиперинсулинемия). У ~10-15% пациентов развивается сахарный диабет, а у 50% предиабет (нарушение толерантности к глюкозе).
У некоторых пациентов повышаются уровни триглицеридов, кальция и фосфора. При этом повышение уровня фосфора (гиперфосфатемия) отмечается у ~70% пациентов.
Кому следует проводить диагностику акромегалии?
1. Пациентам с типичными проявлениями избытка гормона роста и ИФР-1 в крови, включающими увеличение размера челюсти, кистей, стоп и т.д. (описано выше).
2. Пациентам с нетипичным течением сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, артропатии (патологии суставов)
3. Пациентам, не имеющим типичных для акромегалии изменений внешности, но имеющих сочетаний следующих признаков:
- Апноэ сна + неконтролируемый сахарный диабет + карпальный туннельный синдром + полипы толстого кишечника + артериальная гипертензия с сердечной недостаточностью;
- Прогнатизм (выступание вперед) нижней челюсти + появление апноэ сна при отсутствии ожирения;
- Аденома (доброкачественная опухоль) гипофиза.
Что включает в себя диагностика акромегалии?
Диагноз акромегалии, как и большинство других (почти все) в эндокринологии, является биохимическим, т.е. устанавливается на основании лабораторных данных, даже при отсутствии типичных симптомов заболевания и отсутствия и визуализации опухоли гипофиза при проведении МРТ или КТ.
Основным методом диагностики акромегалии является исследование уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в крови. Повышение уровня ИФР-1 в крови указывает на повышенную продукцию гормона роста, т.к. именно он стимулирует секрецию ИФР-1 в печени. В отличие от гормона роста ИФР-1 имеет более длительный период полужизни в крови, что делает его определение более удобным лабораторным тестом.
Различные состояния могут приводить к ложному повышению или снижению уровня ИФР-1: ИФР-1 повышается во время пубертата, снижается во время беременности, при печеночной или почечной недостаточности, декомпенсированном гипотиреозе (дефиците гормонов щитовидной железы), недостаточности питания, острых инфекционных заболеваниях, декомпенсированном сахарном диабете, на фоне приема эстрогенов (женских половых гормонов).
У пациентов без явных клинических признаков акромегалии и/или с умеренным повышением уровня ИФР-1, для лабораторного подтверждения акромегалии рекомендуется определение реакции гормона роста на гипергликемию (повышение уровня глюкозы в крови) (гормон роста в ходе перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ))
В ходе ПГТТ забор крови на гормон роста производится исходно, на 30, 60, 90 и 120 минуте после приема пациентом 75 грамм безводной глюкозы, растворенной в одном стакане воды. Подавление гормона роста в ходе ПГТТ менее 1.0 нг/мл хотя бы в одной точке, кроме исходной, позволяет исключить акромегалию. Т.е. у здорового человека глюкоза подавляет образование гормона роста, а у пациента с акромегалией такого подавления не происходит.
Ввиду того, что секреция гормона роста имеет пульсовой характер, как в физиологических условиях, так и при акромегалии, его случайное определение (т.е. не в рамках теста с глюкозой, а просто утром натощак) не имеет диагностической ценности.
После лабораторного подтверждения акромегалии пациенту проводится МРТ гипофиза с внутривенным контрастированием для определения размера, расположения и характера роста аденомы гипофиза.
Если же при проведении МРТ гипофиза опухоль выявить не удается, то пациенту КТ органов полости с контрастированием, а также КТ или МРТ брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастированием для исключения внегипофизарной опухоли, продуцирующей гормон роста или соматолиберин.