Исследования ожирения близнецов, усыновленных детей и их родителей (биологических и приемных) показали существование генетического фактора в развитие ожирения у человека. Если один из близнецов имеет ожирение, то риск его развития у второго близнеца составляет 40-75%, с небольшим снижением риска в случаях, когда близнецы живут раздельно. Индекс массы тела (ИМТ – отношение массы тела к росту) у усыновленных/удочеренных людей больше коррелирует с ИМТ их биологических родителей, чем приемных.
К настоящему моменту обнаружено более 500 генетических локусов (участков ДНК), влияющих на ИМТ и связанных с развитием избыточной массы тела и ожирения. Кроме того, установлено, что реакция организма на переедание и недоедание, голод и голодание, энерготраты, предпочтения в пище также наследуются. Вклад генетических факторов в количество поступающей энергии составляет 20—50%.
В большинстве случаев ожирение является полигенным (т.е. в его развитие вовлечено множество генов) и отражает взаимодействие множества генетических факторов с факторами внешней среды, которые способны заметно их модифицировать. Так, в одном исследовании почти 9000 взрослых людей в возрасте старше 50 лет максимальная взаимосвязь между генетическими факторами (суммой 29 отдельных нуклеотидных полиморфизмов) и факторами среды была выше у более молодых пациентов, что объяснили тем, что они с более молодого возраста подвергались факторам, появившимся в конце 1970-х в США, вызывающим ожирение (потребление высококалорийной пищи, сладких напитков, уменьшение физической активности).
Краткое содержание
Краткое содержание:
- Значительная часть процессов, регулирующих массу тела , является наследуемой, т.е. генетически обусловленной.
- К настоящему моменту обнаружено более 500 генетических локусов (участков ДНК), влияющих на ИМТ и связанных с развитием избыточной массы тела и ожирения.
- Наиболее значимым является ген FTO (fat mass- and obesity-associated), варианты которого предрасполагают к развитию ожирения и встречаются у ~70% населения. Варианты гена FTO могут быть вовлечены в развитие 15-20% всех случаев ожирения.
- Физическая активность рацион питания влияют на эффекты обесогенных (от англ. «Obesity» – ожирение) вариантов гена FTO и препятствуют развитию ожирения.
- Моногенные (обусловленные мутацией всего одного гена) формы ожирения встречаются редко. Они развиваются в раннем детстве и сочетаются с другими признаками, такими как задержка умственного развития, нарушение развития половых желез и .др.
- Некоторые моногенные формы ожирения имеют специфическое лечение. Например наследственный дефицит гена проопиомеланокортина поддается терапии препаратом сетмеланотид, являющегося синтетическим аналогом проопиомеланокортина, участвующего регуляции потребления и расхода энергии.
А теперь подробнее и с картинками.
Среди всех идентифицированных генов, предрасполагающих к ожирению, наиболее значимым является ген FTO (fat mass- and obesity-associated), расположенный на хромосоме 16. Варианты полиморфизма этого гена, повышающие риск ожирения, в гомозиготном или гетерозиготном состоянии встречаются у ~70% всех людей и повышают вероятность развития ожирения в 1.3 – 1.7 раз. Специфические варианты полиморфизма этого гена также повышают риск развития сахарного диабет 2 типа не только за счет развития ожирения, но и за счет повышения других независимых факторов риска. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что варианты гена FTO могут быть вовлечены в развитие 15-20% всех случаев ожирения.
Механизм, благодаря которому различные полиморфизмы FTO повышают риск развития ожирения до конца не ясен. Большая часть исследовании говорит о том, что данные варианты гена повышают потребление энергии, т.е. способствуют большему потреблению пищи. Однако установлено что один из вариантов гена FTO изменят функцию адипоцитов (жировых клеток), уменьшая утилизацию энергии (по-простому: «сжигание калорий»), способствуя запасанию энергии, а точнее, энергетических субстратов виде жиров (триглицеридов), а также в 5 раз уменьшая термогенез (образование тепла) в митохондриях, который является весьма энергозатратным процессом. Исследования на мышах и культуре человеческих адипоцитов показали, что блокировка эффекта данного гена приводила к увеличению утилизации энергии и усилению термогенеза. Эти данные могут положить основу для разработки новых лекарственных препаратов для борьбы с ожирением. FTO также является хорошим примером взаимодействия генетических факторов и фактором внешней среды: физическая активность рацион питания влияют на эффекты обесогенных (от англ. «Obesity» – ожирение) вариантов гена. Иными словами, правило «меньше кушать, больше двигаться» работает и при наличии у человека такого полиморфизма гена FTO.
Моногенные формы ожирения (обусловленные мутацией одного гена)
Выраженное ожирение, развившееся в раннем детстве с большей вероятностью имеет генетическую причину. Это должно учитываться при обследовании детей и взрослых, страдающих ожирением в течение всей жизни, а идентификация конкретной генной мутации в некоторых случаях позволяет назначить соответствующее специфическое лечение. Например, агонист рецепторов меланокортина 4 сетмеланотид (setmelanotide) доступен в США для лечения ожирения, вызванном дефицитом проопиомеланокортина, пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин типа 1 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 (PCSK1)) и гена рецептора лептина (LEPR), подтвержденных генетическими тестами.
Синдром Прадера-Вилли – нейродегенеративное расстройство, обусловленное генетической мутацией в области длинного плеча хромосомы 15. Дети, страдающие данным синдромом, имеют слабый мышечный тонус и плохое питание при рождении. По мере роста их аппетит становится неконтролируемым, что приводит к развитию ожирения. Другими характерными особенностями синдрома являются проблемы поведения (раздражительность, вспышки гнева), задержка развития, низкий рост, а в более позднем возрасте - гипогонадотропный гипогонадизм (снижение уровня половых гормонов, вызванное снижением стимуляции половых желез гипофизом).
Синдром Барде-Бидля – аутосомно-рецессивное расстройство, характеризующееся ожирением, сочетающимся с другими аномалиями, такими как микроорхидизм (маленький размер яичек) у мужчин, умственная отсталость, дистрофия сетчатки глаз, полидактилия (дополнительные пальцы на руках), аномалии почек (в частности, чашечно-лоханочной системы), полиурия (обильное мочеиспускание) и полидипсия (усиленная жажда).
Наследственный дефицит лептина или рецепторов к лептину (LEPR). Лептин – это гормон, синтезируемый преимущественно жировой тканью и передающий в головной мозг информацию и запасах жировой ткани путем взаимодействия с собственными рецепторами. Активация лептиновых рецепторов лептином способствует снижению потребления пищи, повышению расхода энергии и нормальной секреции гормонов, регулирующих репродуктивную функцию. Мутации генов, кодирующих синтез лептина и лептиновых рецепторов, приводят к повышению аппетита и, следовательно, повешению потребления пищи и развитию ожирения, а также к бесплодию. Мутации гена лептина встречаются крайне редко и описаны преимущественно у потомков близкородственных браков. Мутации гена лептиновго рецептора также является редкой и большинство людей с ожирением подобных мутаций не имеют. Однако у лиц с ожирением из-за избыточного образования лептина (его концентрация в крови коррелирует с количеством жира в организме) развивается нечувствительность к его действию (лептинорезистентность), что сопровождается высоки аппетитом и низким расходом энергии. Снижении массы тела восстанавливает чувствительность тканей к лептину.
Патологические варианты и мутации гена пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин типа 1 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 1 (PCSK1)) являются причиной полиэндокринного расстройства с нарушением работы множества желез, проявляющееся ожирением в раннем детстве, обусловленным патологически повышенным аппетитом. Кроме ожирения, синдром проявляется выраженной водянистой диареей, дефицитом гормона роста, несахарным диабетом (дефицитом антидиуретического гормона, проявляющегося обильным мочеиспусканием и жаждой), первичным гипогонадизмом (дефицитом половых гормонов), надпочечниковой недостаточностью (дефицитом гормонов коры надпочечников, в первую очередь кортизола), гипотиреозом (дефицитом гормонов щитовидной железы). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным способом, т.е. для его развития ребенок должен получить аномальный вариант гена от обоих родителей. К счастью дефицит PCSK1 встречается крайне редко: на сегодняшний день описано около 50 случаев, по большей части среди турок и представителей ближнего востока, где близкородственные браки являются обычной практикой.
Наследственный дефицит рецептора меланокортина-4 является наиболее частой моногенной (обусловленной мутацией одного единственного гена) формой ожирения. Данное состояние характеризуется выраженным ожирением в сочетании с увеличением безжировой («сухой») массы тела и минеральной плотности костной ткани, ускоренным ростом, гиперинсулинемией (повышенным уровнем инсулина в крови), сохраненной репродуктивной функцией (что не характерно для других моногенных форм ожирения). Сравнительно высокий рост таких детей указывает на то, что, хотя большая часть анорексигенных эффектов (т.е. эффектов по снижению аппетита) лептина оказывается опосредованно через рецептор меланокортина-4, его влияние на рост реализуется иным путем.
Дефицит проопиомеланокортина (ПОМК). Мутации (гомозигодные и комбинированные гетерозиготные) в гене, кодирующем синтез ПОМК, приводят как к дефициту ПОМК, так и к дефициту его производных: адренокортикотропного гормона (АКТГ), что вызывает надпочечниковую недостаточность, и альфа-меланоцитстимулирующего гормона (альфа-МСГ), что приводит к развитию гиперфагии (патологически повышенного аппетита) и, как следствие, выраженному ожирению в детском возрасте. В норме альфа-МСГ служит медиатором анорексигенного действия лептина, взаимодействуя с рецептором меланокортина-4. Препарат сетмеланотид, агонист рецепторов меланокортина-4, успешно протестирован и доступен (не в РФ, конечно) для терапии пациентов с дефицитом ПОМК.
Мутации в гене GNAS (guanine nucleotide binding protein [G-protein], alpha stimulating) ассоциированы в первую очередь с остеодистрофией Олбрайта, для которой характерны низкий рост, брахидактилия (короткие пальцы), подкожные оссификации (отложения кальция под кожей), что обусловлено резистентностью (нечувствительностью) к действию паратиреоидного гормона (ПТГ) органов-мишеней (кость, почки). Кроме того, мутации в гене GNAS приводят к резистентности к действию ТТГ (щитовидная железа слабо реагируют на стимуляцию со стороны ТТГ) и развитию ожирения в раннем детстве, что, предположительно, связано с нарушением внутриклеточного сигнала рецептора к меланокортину-4.
ПТГ, ТТГ, альфа-МСГ оказывают свой эффект на органы-мишени путем взаимодействия со специфическими поверхностными рецепторами. Активированный рецептор передает сигнал внутрь клетки с участием посредников, связанных с рецептором изнутри клетки, которым для данных рецепторов является Gs-белок. Мутации в гене GNAS приводят к дефициту альфа-субъединицы Gs-белка, что нарушает передачу сигнала от гормона внутрь клетки, вызывая тем самым резистентность к действию данного гормона.
Другие генные мутации. Мутации гена нейротрофического фактора мозга (brain-derived neurotrophic factor (BDNF)) и его рецептора тропомиозин-связанной киназы B (tropomyosin-related kinase B (TrkB)), синдром WAGR (Wilms tumor-aniridia-genital anomalies-retardation syndrome), возникающий из-за утраты части короткого плеча 11-й хромосомы, содержащей гены, необходимые для развития эмбриональных тканей (в том числе ген BDNF), мутации гена single-minded 1 (SIM1) также лежат служат причиной развития ожирения в раннем детстве, сочетающегося с другими признаками:
- Нарушение краткосрочной памяти, неспособность к обучению, гиперактивность характерны для носителей мутации гена нейротрофического фактора мозга (BDNF) и его рецептора тропомиозин-связанной киназы B.
- Задержка речевого развития и расстройства аутистического спектра характерны для носителей мутации гена SIM1
