Механизмы развития ССЗ, индуцированных курением
Множественные параллельные механизмы способствуют развитию индуцированных курением поражений ССС, включая окислительные процессы, повреждение и дисфункцию эндотелия, усиленное тромбообразование, хроническое воспаление, гемодинамические нарушения, неблагоприятное влияние на липиды крови, инсулинорезистентность и сахарный диабет, снижение доставки кислорода эритроцитами, аритмогенез.
Более углубленное обсуждение данных патогенетических механизмов выходит за рамки этого обзора и было широко рассмотрено ранее [5,35,60,69-71].
Сигаретный дым является сложной смесью продуктов сгорания, которая состоит из более чем 7000 химических веществ [5]. Составляющие сигаретного дыма, которые вероятнее всего вносят наибольший вклад в развитие ССЗ, 一 это летучие органические вещества, окисляющие соединения, твердые частицы, тяжелые металлы и никотин (рис. 1). Окислительные вещества в сигаретном дыму содержат реактивные виды кислорода и азота; одна затяжка сигаретного дыма содержит около 1*1017 свободных радикалов [72].
Предполагается, что оксиданты, присутствующие в газовой фракции дыма, являются основными факторами, содействующими атерогенезу и тромбогенезу [69,70]. Оксиданты повреждают эндотелиальные клетки, уменьшая биодоступность оксида азота, истощают эндогенные антиоксиданты, индуцируют воспаление и вырабатывают высокоатерогенные окисленные ЛПНП. Сигаретный дым также может содержать высокий уровень монооксида углерода (СО), который более прочно связывается с гемоглобином, чем кислород, тем самым приводя к функциональной анемии. Снижение доступности кислорода из-за воздействия СО может способствовать развитию стенокардии, застойной сердечной недостаточности, перемежающейся хромоты, ХОБЛ, увеличению желудочковой эктопии и снижение фибрилляции желудочков в самом начале [73]. Тромбоцитоз может возникать в качестве ответа на функциональную анемию, которая способствует увеличению вязкости крови и тромбообразованию, связанному с курением.
В сигаретном дыму также представлено множество органических соединений, включая реактивные альдегиды, такие как акролеин и полициклические углеводороды. Акролеин, как было доказано, вызывает повреждение сосудов, дисфункцию эндотелия, активацию тромбоцитов, дислипидемии и нейрогенное воспаление при моделировании у животных [74]. Более того, акролеин может дестабилизировать атеросклеротические повреждения, ускорять атерогенез и индуцировать развитие дилатационной кардиомиопатии. Токсикологические исследования эффективности и уровня воздействия с моделированием риска у животных свидетельствуют о том, что акролеин является основным фактором болезней, вызванных курением, в том числе и ССЗ [75].
Формальдегид и ацетальдегид в высоких дозах также могут оказывать вредное влияние на ССС животных. Кроме того, полициклические углеводороды могут ускорять развитие атеросклероза в некоторых животных моделях [76], но их вклад в развитие связанных с курением сердечно-сосудистых заболеваний пока неясен.
Частицы сигаретного дыма состоят из капель воды, никотина и различных органических веществ, содержащих твердые углеродсодержащие материалы. Воздействие твердых частиц с аэродинамическим диаметром < 2,5 мкм (твердые частицы [ТЧ] 2,5), находящихся в сигаретном дыму, приводит к окислительному повреждению, воспалению сосудов, активации тромбоцитов, повышению вязкости крови и изменениям автономного функционирования сердца [77] Воздействие ТЧ 2,5, загрязнения атмосферного воздуха и, как следствие, пассивное курение и количество сигарет, выкуренных за день, связано с увеличением риска ССЗ [68,77]. Кроме того, тяжелые металлы, присутствующие в табачном дыму, в частности такие как свинец, кадмий и мышьяк, могут оказывать кардиотоксические эффекты путем окисления внутриклеточных белков, что в свою очередь способствует повреждению эндотелия.
Сердечно-сосудистая токсичность ЭС
Рисунок 3: Механизмы, благодаря которым ЭС могут оказывать влияние на сердечно-сосудистую систему
Прямыми линиями обозначены доказанные механизмы. Пунктирными линиями обозначены предполагаемые, но еще не исследованные механизмы.
Данные текущих исследований связи ЭС и ССЗ
Результаты исследований связи ЭС и ССЗ сильно варьируются в зависимости от характеристик пара и аэрозоля. Как было сказано выше, определенные виды электронных сигарет, особенно устройства первого поколения, поставляют довольно мало никотина, тогда как при использовании современных устройств можно получать никотина столько же, или даже больше, чем при курении обычных сигарет.
Исходя из этого, кардиоваскулярные эффекты ЭС, связанные с никотином, зависят от устройства. Оптимальное исследование эффектов использования ЭС на ССС должно включать измерение уровня никотина в крови; впрочем, в нескольких исследованиях сообщается об этом методе сбора данных.
Другие потенциальные сердечно-сосудистые токсиканты, такие как акролеин и тяжелые металлы, а также число частиц и их размеры, варьируются в зависимости от конструкции устройства, состава и сопротивления катушек, вольтажа батареи и того, как устройство используется. ЭС с высоким вольтажем аккумулятора и сопротивлением катушек генерируют высокие температуры, которые значительно влияют на действие альдегида и общий объем аэрозоля, что в свою очередь приводит к большей подверженности действию оксидантов и твердых частиц, потенциально увеличивая кардиоваскулярный риск.
В идеале, подробная информация об устройстве ЭС и схемах использования, а также биомаркеры воздействия токсиканта, должны быть включены в исследования сердечно-сосудистой токсичности, но до сих пор ни одно из имеющихся исследований не включало эти данные.
В доклинических исследованиях влияния аэрозолей ЭС культуры клеток и животных часто подвергали воздействию очень высоких доз аэрозоля, что не точно воспроизводит дозы и продолжительность влияния при периодическом вдыхании человеком. При исследовании клеточных культур трудно или даже невозможно определить уровни экспозиции и временной ход аэрозоля ЭС относительно человека. В исследованиях на животных измерение уровня никотина возможно, но воздействие свободных радикалов и распределение частиц по размерам будет сильно зависеть условий влияния (то есть, как создается аэрозоль или пар и каким образом доставляются животному, учитывая, что характеристики аэрозоля быстро меняются со временем, а свободные радикалы реактивны и нестабильны). Острые эффекты от использования ЭС могут оказаться бесполезными для прогнозирования риска развития ССЗ.
К примеру, аномальное поток-опосредованное расширение или аортальная ригидность являются достоверными маркерами будущих сердечно-сосудистых событий, а наступающая при использовании ЭС острая опосредованная стимуляция, ведущая к транзиторным нарушениям, может быть нерелевантным маркером, особенно если ЭС используются только периодически. Никотин может сужать кровеносные сосуды, приводя к временному увеличению скорости пульсовой волны аорты, что не эквивалентно ригидности стенки сосудов, развивающейся в следствии хронических заболеваний сосудов. Аналогично снижение вариабельности сердечного ритма является предиктором будущих сердечно-сосудистых событий, поскольку она отражает тонус симпатической нервной системы, который лежит в основе повышенного риска развития ССЗ [78]. Никотин, как известно, повышает тонус симпатической нервной системы и снижает вариабельность сердечного ритма [79], но вызванное данным веществом изменение тонуса симпатической нервной системы не равноценно повышению тонуса симпатической нервной системы, который является проявлением основного заболевания.
Эпидемиологические исследования рисков ССЗ, связанных с ЭС, трудно проектировать и интерпретировать, так как подавляющее большинство пользователей ЭС являются бывшими или текущими курильщиками сигарет [35]. Курильщиков, которые полностью перешли на ЭС, можно сравнивать с бросившими курение без использования ЭС при прогнозировании риска кардиоваскулярных событий, но людей, использующих только ЭС и находящихся в возрастной группе, для которой характерны наиболее острые сердечно-сосудистые события, довольно мало. Учитывая эти ограничения, любые выводы из текущих исследований ЭС должны быть интерпретированы с осторожностью. Сердечно-сосудистые эффекты, опосредуемые ЭС, по их механизмам потенциальной токсичности описаны ниже. На рис. 3 изображены гипотетические механизмы ЭС-индуцированных сердечно-сосудистых событий.
Гемодинамические эффекты
Гемодинамические эффекты ЭС согласуются с ожидаемыми эффектами никотина, как обсуждалось ранее. Любые различия эффектов во всех исследованиях вероятнее всего будут связаны с особенностями доставки никотина, используемой устройством. ЭС могут вызвать увеличение частоты сердечных сокращений, но степень этого увеличения варьируется в разных исследованиях [80]. Кроме того, многочисленные исследования ЭС также сообщали о резком повышении артериального давления среди пользователей [45,81-83]. Тем не менее несколько других исследований сообщили об отсутствии изменений сердечного ритма и артериального давления в покое у ежедневных потребителей в периоды от 14 дней до 1 года [84-86]. Ретроспективный анализ исследования при участии курильщиков, использующих ЭС и не намеренных бросать курить, обнаружил, что у использующих ЭС с гипертонией, которые сократили или прекратили курение сигарет, значительно снизилось систолическое артериальное давление в покое. Курильщики, которые отказались от табака, но продолжали использовать ЭС, показали более значительное снижение артериального давления по сравнению с теми, кто только сократил потребление табака.
Структурные и функциональные эффекты
В нескольких исследованиях рассматривалось острое влияние использования ЭС на ригидность артерий и функцию миокарда. Vlachopoulos с соавт. сообщили об увеличении ригидности аорты при использовании ЭС в когорте из 24 человек, не имеющих факторов риска развития ССЗ, эффект был отложенным и меньшим по сравнению с курильщиками сигарет [87]. Однако, в другом исследовании (n=15) не было обнаружено изменений артериальной ригидности при использовании ЭС [88]. В электрокардиографическом исследовании диастолическая релаксация была нарушена после выкуривания одной сигареты (увеличение времени изоволюметрической релаксации), в то время как использование вволю ЭС на протяжении 7 минут — соответствует времени на одну сигарету — не влияет на диастолическую функцию [81]. Кроме того, обычные сигареты привели к увеличению частоты сердечных сокращений и артериального давления, что позволяет предположить, что пользователи ЭС меньше подвергались влиянию никотина.
В исследованиях in vitro и на людях были описаны изменения функции эндотелиальных клеток при использовании ЭС. В культуре эндотелиоцитов коронарных артерий человека табачный дым (но не аэрозоль ЭС) спровоцировал изменение в экспрессии генов, соответствующее ответу на стресс [89]. Исследование, оценивающее цитотоксичность сигаретного дыма и 11 различных жидкостей для эндотелиальных клеток вен, показало, что 5 жидкостей были цитотоксичны, вызывая гибель клеток и снижение их пролиферации, но большинство жидкостей были менее токсичны, чем сигаретный дым [90]. Важно то, что в 3 жидкостях, показавших цитотоксичность, не содержался никотин.
Кровоток-опосредованное расширение (прим. пер.: FMD — flow-mediated dilatation), проведенное среди курильщиков и некурильщиков, было резко снижено в ответ и на использование ЭС, и на курение сигарет [91]. Кроме того, и курение, и использование ЭС резко увеличило оксидативный стресс и снизило биодоступность оксида азота (ЭС обладали значительно меньшим эффектом на оба показателя). Механизм, лежащий в основе эффекта ЭС на эндотелиальную функцию, неизвестен, но может быть связан с оксидативным стрессом либо воздействием никотина или твердых частиц.
Также было исследовано влияние использования ЭС на уровень циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток (ПЭК) и микровезикул [92]. 10 затяжек ЭС способствовало повышению концентрации ПЭК: считается, что это является свидетельством ответа на повреждение эндотелия. Тем не менее никотин сам способен непосредственно стимулировать высвобождение ПЭК в отсутствие повреждения эндотелия, и в целом с риском развития ССЗ были связаны низкие уровни ПЭК, а не высокие [93,94]. Antoniewicz и соавт. обнаружили минимальный эффект использования ЭС или отсутствие эффекта на уровень микровезикул, высвобождающихся в момент повреждения эндотелиальных клеток либо активации лейкоцитов или тромбоцитов. Это указывает на то, что использование ЭС не вызвало существенного повреждения эндотелиоцитов, воспалительного ответа или активации тромбоцитов. Таким образом, хотя ЭС могут иметь эффект на ПЭК, но, учитывая результаты других исследований, существует мало доказательств того, что этот эффект является предиктором риска будущих ССЗ.
В кросс-секционном исследовании 16 человек, заявивших, что используют только ЭС, и 19 некурящих человек оценивались вариабельность ЧСС и оксидативный стресс [95]. Владельцы ЭС сообщили о существенном использовании, однако показатели котинина (биомаркер воздействия никотина) были намного ниже, чем обычно определяется при исследовании пользователей ЭС, а специфические биомаркеры для исключения курения сигарет не были измерены. Участники исследования были проинструктированы о запрете использования ЭС в день обследования. Частотный анализ изменения ЧСС обнаружил сдвиг симпато-вагального баланса в сторону преобладания симпатической активности, похожий эффект наблюдается у курильщиков [95]. Окисляемость ЛПНП была повышена в соответствии с увеличенным оксидативным стрессом. Уровни C-реактивного белка и фибриногена — маркеров воспаления — не отличались у пользователей ЭС и контрольной группы. Исследователи предполагают, что ЭС оказывают влияние на вегетативную регуляцию сердца даже в отсутствие острых никотин-индуцированных эффектов, и это влияние может указывать на повышенный кардиоваскулярный риск. Тем не менее недостатки исследования, включая очень легкое употребление ЭС среди участников, неудачу в оценивании чувствительных и специфических биомаркеров курения сигарет с целью исключения одновременных курильщиков и пользователей ЭС, а значительный гендерный дисбаланс между пользователями ЭС и контрольной группой поднимают вопрос о генерализуемости наблюдений.
Воспаление
Хроническое воспаление способно ускорять развитие атеросклероза и стимулировать нестабильность бляшки, способствуя развитию острых кардиоваскулярных событий. После курения (в отличие от разового использования ЭС) более чем на 1 час возросла концентрация белых кровяных телец: лимфоцитов и гранулоцитов [96]. Как было отмечено ранее, разовое использование ЭС не ассоциировано с высвобождением микровезикул, опосредованным воспалением, а небольшое кросс-секционное исследование не обнаружило влияния использования ЭС на концентрацию С-реактивного белка и фибриногена, являющихся биомаркерами хронического воспаления [92,95]. Доклинические исследования, оценивающие воспаление в ответ на использование ЭС, в значительной степени сфокусировались на эффектах для дыхательной системы [97]. Воздействие аэрозоля ЭС на эпителиальные клетки дыхательных путей человека привело к повышению секреции воспалительных цитокинов и концентрации маркеров оксидативного стресса [98]. В противоположность этому результаты исследования экспрессии мРНК в эпителиальной ткани носовой полости пользователей ЭС показали свидетельства иммунной супрессии [99]. Любые связанные с ЭС эффекты на хроническое воспаление легких имеют значение для риска развития ССЗ, так как известно, что хроническое воспаление увеличивает риск болезней ССС.
Обзорные исследования
Долгосрочные и обзорные исследования определяли наличие неблагоприятных состояний и оценивали физическое здоровье среди пользователей ЭС и обнаружили несколько случаев развития сердечно-сосудистых событий [100,101]. В истории болезни был описан пациент 70 лет с многочисленными жалобами на здоровье, У пациента эпизодически наблюдалась пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, которой предшествовало использование ЭС [102]. Кроме того, в двух рандомизированных контролируемых исследованиях была исследована продолжительная эффективность ЭС как средства для прекращения курения на срок до 1 года, при этом не было обнаружено значительного роста развития неблагоприятных состояний, связанных с использованием ЭС [84,103].
Заключение
Безопасность для ССС является важным фактором в дискуссии о рисках и пользе ЭС, особенно в вопросе о использовании ЭС с целью прекращения курения у людей с ССЗ. Учитывая отсутствие экспериментальных данных о развитии сердечно-сосудистых событий среди пользователей ЭС, необходимо оценить вероятность риска ССЗ на основании данных о токсичности компонентов ЭС, уровне их влияния и механизмах их действия, а также на основании исследований, в которых использовались модельные животные, помещенные в условия, соответствующие доступной информации о вреде обычных сигарет для ССС. Как правило, потенциально токсические компоненты, за исключением никотина и твердых частиц, представлены в намного меньшем количестве в аэрозоле ЭС по сравнению с сигаретным дымом. Важно то, что частицы аэрозоля ЭС отличаются от частиц сигаретного дыма и их токсичность неизвестна. Большая часть эффектов ЭС на ССС человека соответствует известному симпатомиметическому эффекту никотина. Таким образом, авторы статьи считают, что хотя ЭС могут представлять некоторый риск для ССС, в особенности у людей, уже страдающих ССЗ, однако этот риск меньше, чем от обычных сигарет. Если при условии надлежащего контроля и соблюдения мер безопасности использование ЭС сможет снизить распространенность курения, то, скорее всего, это приведет к улучшению здоровья ССС в популяции. Возможным недостатком увеличившегося использования ЭС является устойчивое одновременное использование ЭС и курение обычных сигарет, что может приводить к меньшему количеству людей, отказавшихся от обычных сигарет, и, таким образом, к развитию неблагоприятных эффектов для состояния ССС [4,9,10]. Вероятно, конечный эффект использования ЭС на преобладание курения в обществе зависит от распространения информации в сфере здравоохранения и восприятия потребителей, а также варьируется между разными странами.
Общая польза ЭС как средства для борьбы с курением до сих пор не была установлена, однако некоторые курильщики успешно бросают сигареты, используя ЭС [104]. В связи с этим авторы статьи поддерживают заявление AHA (прим. пер.: American Heart Association — Американская ассоциация заболеваний сердца): “Если пациент провалил начальную стадию лечения, с пренебрежением относился к использованию лекарств для отказа от курения или вовсе их не принимал и желает использовать [ЭС] с целью прекращения курения, то будет разумно поддержать его попытку” [105]. Курильщикам с диагностированными ССЗ, которые бросают курить с помощью ЭС, авторы статьи рекомендуют прекратить использование ЭС, когда они будут уверены, что не вернутся к курению.
Перевод: Владислав Ледовский, Катерина Кромф.
Редакция: Николай Лисицкий, Алиса Скнар, Телли Мурадова.
Изображения: Cornu Ammonis.
Обложка: Никита Родионов.
Данная статья была опубликована на сайте «Medach», 19.11.17.