Щитовидная железа

Щитовидная железа (glandula thyreoidea) - это эндокринный орган, расположенный в нижней части передней поверхности шеи. Щитовидной она называется из-за того, что частично расположена на щитовидном хряще гортани. Сама же щитовидная железа скорее имеет форму бабочки, чем щита.

Анатомия щитовидной железы

Анатомия щитовидной железы

Щитовидная железа закладывается на 3-й неделе эмбрионального (внутриутробного) развития как выпячивание эпителия глотки (глотка эмбриона к этому периоду пока имеет мало общего с глоткой взрослого человека), и в дальнейшем постепенно мигрирует по так называемому тиреоглоссальному (щитовидно-язычному) протоку вниз к месту своей конечной дислокации в нижней части передней поверхности шеи. В норме тиреоглоссальный проток атрофируется еще до рождения ребенка, но у некоторых людей он может оставаться открытым и формировать срединную кисту шеи - продолговатую полость, заполненную жидкостью, которая со временем может увеличиваться и нагнаиваться.

Срединная киста шеи

Щитовидная железа взрослого человека имеет объем до 18 мл у женщин и до 25 мл у мужчин. Обращаю внимание, что нижняя граница нормы для объема щитовидной железы не определена, и железы даже маленького объема (4-5 мл) могут полноценно выполнять свою функцию (синтез гормонов Т3 и Т4). При некоторых заболеваниях щитовидная железа может увеличится более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, не создавая при этом угрозы асфиксии (удушения), чего очень боятся некоторые пациентки.

Щитовидная железа состоит из двух долей, соединенных посередине перешейком. У некоторых людей щитовидная железа имеет дополнительную (пирамидную) долю, отходящую вертикально вверх от области перешейка. Ее наличие, вероятно, объясняется тем, что щитовидная железа в период эмбрионального развития постепенно перемещается (мигрирует) вниз из области глотки к нижней части шеи, и пирамидная доля является, своего рода, «следом» этой миграции.

Щитовидная железа с пирамидной долей

Структурно, на микроскопическом уровне, щитовидная железа состоит «пузырьков» (или «мешочков»), называемых фолликулами, стенки которых выстланы фолликулярными клетками (тиреоцитами), а полость заполнена коллоидом, состоящим из белка тиреоглобулина, в котором происходят завершающие этапы синтеза тиреоидных гормонов Т4 (тироксина) и Т3 (трийодтиронина), и, что очень важно, их запасание (правда, в «полуфабрикатном» виде). Синтез тиреоглобулина, как и большая часть этапов синтеза тиреоидных гормонов, проходит в фолликулярных клетках (тиреоцитах).

Микроскопическое строение щитовидной железы.

Также, по всей щитовидной железе рассеяны парафолликулярные клетки (С-клетки), синтезирующие гормон кальцитонин, стимулирующий поступление кальция из кровотока в костную ткань. Однако, в организме человека (в отличие от организма, скажем, рыб) кальцитонин, по всей видимости, не играет важной роли, и после удаления щитовидной железы, например, по поводу рака, пациенту назначается пожизненный прием левотироксина (синтетического аналога гормона Т4), но не назначаются препараты кальцитонина (хотя они существуют). Важное клиническое значение имеет высокий (многократно) уровень кальцитонина в крови у пациента с узлом в щитовидной железе, т.к. это может свидетельствовать о том, что этот узел является медуллярным раком - весьма агрессивной опухолью, развивающейся из парафолликулярных (С-клеток) щитовидной железы. По этой причине анализ крови на уровень кальцитонина входит с стандарт обследования пациента с узлом в щитовидной железе. Следует уточнить, что под узлом понимается образование в щитовидной железе размером 1 см в диаметре и более. Образования меньшего размера, редко требуют какого-либо дообследования.

Синтез гормонов щитовидной железы (тиреоидных гормонов)

И тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) включают в себя йод (4 и 3 атома, соответственно), соединенный с тиронинами, которые, в свою очередь, являются соединением двух молекул аминокислоты тирозина (тирозин, к слову, является предшественником и других гормонов: дофамина, адреналина, норадреналина).

Этапы синтеза тиреоидных гормонов можно упрощенно представить следующим образом:

1. Захват и накопление йода в клетках щитовидной железы (тиреоцитах) . Йод активно транспортируется в тиреоциты из крови против электрохимического и концентрационного градиентов путем активного транспорта (т.е. с затратой энергии) при помощи специфического белка-переносчика, встроенного в мембрану тиреоцита, называемого натрий-йодным симпортером (из-за участия натрия в транспорте йода в клетку). Благодаря активному «перекачиванию» йода из крови в щитовидную железу, концентрация в ней свободного йода поддерживается в 30-40 раз более высокой, чем в плазме крови. Следует уточнить, что без участия активных переносчиков, которые «затягивают» какое-либо вещество в клетку против градиента концентрации (т.е. «тянет туда, где уже и так больше, чем в кровотоке»), создание таких высоких внутриклеточных концентраций невозможно. Именно на принице работы натрий-йодного симпортера построено радиоизотопное исследование щитовидной железы (сцинтиграфия щитовидной железы), при котором пациенту вводится изотоп йода или технеция с радиоактивной меткой, и затем получают изображения с участками накопления этого изотопа. Кроме йода, натрий-йодный симпортер активно транспортирует в тиреоцит и некоторые другие вещества: перхлорат, пертехнетат, тиоцианат. Эти вещества нарушают работу щитовидной железы, т.к. во время того как натрий-йодный симпортер транспортирует их, он не транспортирует йод, необходимый для синтеза тиреоидных гормонов. И если перхлорат и пертехнетат случайно в организм не попадут (перхлорат иногда применяется в виде лекарственного препарата для подавления функции щитовидной железы, а пертехнетат для сцинтиграфии щитовидной железы), то тиоцианаты содержатся в некоторых растениях семейства крестоцветных: капусте, репе, брюкве, турнепсе, редьке, сое и др. Чрезмерное употребление этих продуктов может привести к блокировке натрий-йодного симпортера, и как следствие, компенсаторному увеличению размера щитовидной железы (зобу) и, теоретически, к дефициту гормонов щитовидной железы (гипотиреозу). Однако, в рационе среднестатистического человека (даже любящего капусту) нет такого количества тиоцианатов, способного хоть как-то нарушить функцию щитовидной железы. Кроме того, дополнительным условием для нарушения функции щитовидной железы при избыточном употреблении тиоцианатсодержащих продуктов должен быть дефицит йода в пище.
2. Окисление йодида и присоединение его к остатку аминокислоты тирозина, в составе тиреоглобулина. Проникнув в тиреоцит через натрий-йодный симпортер, встроенный в базальную (от англ. «base» - основание, опора) мембрану (т.е. ту часть тиреоцита, которая направлена в сторону кровеносных сосудов), молекула йода быстро перемещается к противоположной апикальной (от англ. «apex» - верхушка) мембране, направленной в сторону коллоида. С помощью белка-переносчика под названием пендрин, йод проходит сквозь апикальную мембрану в эксзоцитозные (экзоцитоз - один из способов выделения вещества из клетки) пузырьки (везикулы), слитые с клеточной мембраной. В этих пузырьках йод окисляется под действием перекиси водорода при участии фермента тиреопероксидазы (ТПО), связанного с апикальной мембраной, а далее связывается с остатками тирозина в молекуле тиреоглобулина. Данный процесс называется органификацией йода. При этом, если к молекуле тиронина (напоминаю, что тиронин - это соединение из двух остатков аминокислоты тирозина) присоединяется 2 атома йода, то образуется дийодтирозин, а если 1 атом - монойодтирозин. Избыток йода, блокирует органификацию йода (эффект Вольфа-Чайкова), что является защитным механизмом, препятствующим избыточному образованию тиреоидных гормонов. Как правило щитовидная железа «ускользает» от этого эффекта примерно через 10 дней, т.к. к этому моменту йод постепенно покидает щитовидную железу, что делает его концентрацию в железе ниже той, при которой запускается эффект Вольфа-Чайкова. Именно на эффекте Вольфа-Чайкова основана профилактическая терапия (нагрузка) высокими дозами йода при ядерных катастрофах, т.к. при ядерном взрыве образуется высокая концентрация радиоактивных изотопов йода, способных накапливаться в щитовидной железе, чего не происходит, если щитовидная железа «заблокирована» избытком йода. Пара слов о тиреопероксидазе. Тиреопероксидаза представляет собой гликозилированный (имеет в своем составе углеводы) мембраносвязанный (соединен с клеточной мембраной) гемопротеиновый (гемы —комплексные соединения порфиринов с двухвалентным железом) фермент. Синтез тиреопероксидазы стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ), выделяемым гипофизом, о котором я писал в одноименной статье. Антитела к тиеропероксидазе, хотя и обнаруживаются у здоровых людей, чаще выявляются в крови у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом, заболевании, при котором щитовидную железу «атакует» собственная иммунная система. Кроме того, действие лекарственных препаратов из группы тиреостатиков (а если точнее, тионамидов) направлено на подавление активности этого фермента, что блокирует образование тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) при гиперфункции щитовидной железы (болезнь Грейвса, многоузловой токсический зоб и т.д.). Некоторые формы врожденного гипотиреоза обусловлены дефектами синтеза или активности тиреопероксидазы, и, как следствие, нарушением синтеза тиреоидных гормонов.
3. Соединение (конъюгация) двух йодированных молекул тирозина с образованием либо Т4, либо Т3. Тироксин (Т4) образуется при соединении двух молекул дийодтирозина (каждая из которых содержит по два атома йода), а трийодтиронин (Т3) - при соединении одной молекулы монойодтирозина (с одним атомом йода) с одной молекулой дийодтирозина (с двумя атомами йода). Эти процессы проходят внутри крупной молекулы тиреоглобулина (в составе коллоида) и также катализируются тиреопероксидазой, как и предыдущий этап. Тиреоглобулин является ключевым белком щитовидной железы и служит матрицей для синтеза тиреоидных гормонов, а также для их депонирования внутри железы. Тиреоглобулин синтезируется в эндоллазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи тиреоцитов и выделяется в просвет фолликула посредством экзоцитоза в виде гранул (как и йод), содержащих также тиреопероксидазу. Синтез Т4 является высокоэнергозатратным: для синтеза 2 - 4 молекул Т4 требуется синтезировать молекулу тиреоглобулина с молекулярным весом 660.000 Да. При нормальной функции щитовидной железы у взрослого человека процентное распределение йодированных соединений составляет: монойодтирозин - 23%; дийодтирозин- 33%; Т4 - 35%; Т3 - 7%. Как видно, щитовидная железа образует преимущественно Т4 и, в меньшей степени, Т3. В норме в кровь поступает минимальное количество тиреоглобулина, которое увеличивается при раке щитовидной железы. Однако, концентрация тиреоглобулина в крови увеличивается и при доброкачественных узлах, любом зобе, а также при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, что не позволяет рассматривать уровень тиреоглобулина крови, как маркер злокачественной опухоли щитовидной железы. В то же время, многие лаборатории относят исследование уровня тиреоглобулина крови к разделу «онкомаркеры». Это связано с тем, что тиреоглобулин, будучи белком, специфичным для щитовидной железы, не должен определяться в крови (во всяком случае, выше определенной концентрации) у людей, которым щитовидная железа была удалена по поводу рака. Присутствие в крови такого пациента высокого уровня тиреоглобулина (особенно, если его концентрация продолжает нарастать), говорит либо о том, что щитовидная железы была удалена не полностью, либо о наличии метастазов опухоли. К различным участкам тиреоглобулина могут образовываться антитела, что встречается при аутоиммунном тиреоидите, о котором упоминалось выше. Но бОльшее диагностическое значение уровень антител к тиреоглобулину, как и уровень тиреоглобулина, имеет у пациента, которому было проведено удаление щитовидной железы по поводу злокачественной опухоли. Данные антитела могут связываться с тиреоглобулином, циркулирующим в крови (которого там быть не должно, ведь щитовидная железа удалена, а других источников не существует), что делает этот тиреоглобулин (связанный с антителом) неопределяемым лабораторными методами. Т.е. антитела к тиреоглобулину «скрывают» истинные концентрации тиреоглобулина в крови. Таким образом, анализ крови на тиреоглобулин и антитела к тиреоглобулину целесообразны только у пациентов, которые наблюдаются после тиреоидэктомии (удаления щитовидной железы) по поводу злокачественной опухоли для оценки радикальности лечения.
4. Протеолиз (расщепление) тиреоглобулина с высвобождением свободных Т3 и Т4. Йодированный тиреоглобулин вместе с присоединенными к нему Т4 и Т3 накапливается в фолликуле в виде коллоида. Когда функция щитовидной железы активируется, посредством мембранных микроворсинок (псевдоподий) тиреоциты «захватывают» и поглощают коллоид внутрь клетки. Коллоидные капли по микротрубочкам клетки движутся в направлении основания тиреоцита (базальной мембраны), а навстречу им движутся лизосомы (окруженные мембраной клеточные органеллы, в полости которых поддерживается кислая среда и находится множество растворимых гидролитических ферментов), которые при встрече сливаются с коллоидными каплями. Лизосомальные ферменты (протеазы, эндопептидазы, гликозидгидролазы, фосфатазы), синтезированные ранее в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме тиреоцитов, гидролизуют (расщепляют) тиреоглобулин и высвобождают из него Т4 и Т3, дийодтирозин и монойодтирозин, фрагменты пептидов и аминокислоты. Расщепление тиреоглобулина подавляется избытком йодида (эффект Пламмера, который до сих пор иногда используется для экстренной подготовки к операции по удалению щитовидной железы при болезни Грейвса) и литием, препараты которого иногда применяются при гиперфункции щитовидной железы. Высвободившиеся гормоны проходят через базальную мембрану тиреоцита и поступают в кровеносные капилляры. Механизм выхода тиреоидных гормонов из щитовидной железы в кровь точно не известен, но известно, что он стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ). Оставшиеся дийодтиронин и монойодтиронин дейодируются (подвергаются отщеплению йода) при участии фермента йодтирозиндейодиназы с выделением свободного йода в цитоплазму тиреоцита. Количество высвобождаемого из йодтирозинов йода, идущего на реутилизацию (повторное использование), почти в 2 раза превышает количество йода, поставляемого для синтеза гормонов щитовидной железы натрий-йодным симпортером.

Работа натрий-йодного симпортера

Попав в кровоток в свободном виде тиреоидные гормоны сразу связываются белками-переносчиками, что лишает их биологической активности, ведь только в свободном состоянии они могут проникать в клетку-мишень и связываться с внутриклеточным рецептором. 99.95% тироксина и 99.5% трийодтиронина находятся в плазме крови в связанном состоянии.

К белкам-переносчикам тиреоидных гормонов (связывающим белкам) относятся:

• Тироксин-связывающий глобулин (ТСГ);
• Транстиретин;
• Альбумин (связывает и другие вещества);
• Небольшое количество тиреоидных гормонов также связывается с липопротеинами (липопротеины — класс сложных белков, в состав которых входит какой-либо липид (жир)).

75% тироксина связано с ТСГ, 10% - с транститерином, 12% - с альбумином, 3% - с липопротеинами, и лишь 0.02% тироксина находится в свободном (биологически активном) состоянии.

Что касается трийодтиронина, то 80% от его общего количества связано с ТСГ, 5% - с ТРГ, 15% - с альбумином и липопротеинами. Примерно 0.5% трийодтиронина находится в крови в свободном состоянии.

Из-за того, что почти весь пул Т4 и Т3 в крови связан с белками-переносчиками, изменения в концентрации этих белков отражается на общем количестве тиреоидных гормонов в крови: снижение уровня белков влечет за собой снижение уровня тиреоидных гормонов, и наоборот – повышение концентрации белков-переносчиков в крови (например, при беременности повышается синтез ТСГ) приводит к повышению уровня общих Т3 и Т4. Однако, на концентрации свободных (не связанных с белками, а значит активных) Т3 и Т4 это никак не отражается.

Связывающие белки крови служат двум целям:

• Поддержание концентрации свободных (активных) гормонов в узком диапазоне, препятствуя их избыточному действию на ткани и органы;
• Создание запаса готовых гормонов, который доступен тканям в любой момент (в отличие от гормонов, запасенных в тиреоглобулине), т.к. при увеличении потребности организма в тиреоидных гормонах, необходимое их количество быстро высвобождается из связи с белками в непосредственной близости от клеток-мишеней («гормоны всегда под рукой»)

Тироксин (Т4)

Тироксин продуцируется щитовидной железой со скоростью 80-100 мкг в день. Весь тироксин образуется только в щитовидной железе. Секретируемый в кровь тироксин метаболизируется (подвергается химическим превращениям, изменяющим его свойства) со скоростью ~10% в день. Около 80% тироксина дейодируется (подвергается отщеплению атома йода): 40% с образованием трийодтиронина (биологически высокоактивного Т3), 40% - с образованием реверсивного Т3 (биологически неактивного). Оставшиеся 20% метаболизируются другими путями (глюкуронидирование и сульфатирование, дезаминиорование и декарбоксилирование и т.д.)

Не смотря на то, что тироксин (Т4) обладает гораздо меньшей биологической активностью, чем Т3, именно лекарственные препараты синтетического Т4 (левотироксин натрия, выпускаемый под торговыми наименованиями «L-тироксин Берлин-Хеми», «L-тироксин», «Эутирокс», но для простоты часто называемый просто «тироксин») назначаются пациентам с гипотиреозом (дефицитом гормонов щитовидной железы) любого происхождения, т.к. он легко превращается в организме в Т3 под действием ферментов дейодиназ. К тому же, из всего количества синтезируемых щитовидной железой гормонов в норме 80% приходится на Т4 и лишь 20% на Т3.

Трийодтиронин (Т3)

Всего 20% Т3 образуется в самой щитовидной железе, остальные 80% образуются в периферических тканях под действием ферментов дейодиназ. При этом Т3 обладает гораздо большей биологической активностью, чем Т4, что определяется его способностью более афинно (т.е. сильно и прочно) связываться с тиреоидными рецепторами, расположенным внутри клетки-мишени (о чем я упоминал в статье «Эндокринные железы и гормоны»). В настоящее время в РФ нет зарегистрированных лекарственных препаратов, содержащих Т3 или его аналог. В некоторых других странах доступны как препараты Т3, так и комбинированные препараты, содержащие Т3 и Т4, однако целесообразность такой терапии остается предметом споров, и существует лишь ограниченное количество показаний (относительных) к ее применению.

Дейодиназы

Дейодиназы- это ферменты, которые участвуют в активации или инактивации гормонов щитовидной железы, путем «отщепления» от них атома йода. Существует минимум три типа дейодиназ:

• 5'-дейодиназа I типа преобладает в печени, почках и, в меньшей степени в щитовидной железе, миокарде и скелетных мышцах. Она участвует в дейодировании (отщеплении одного атома йода) наружного кольца Т4, превращая его в более активный Т3. Также она может превращать Т3 в 3,3'-Т2, реверсивный Т3 в 3,5-Т2 и т.д. Работа фермента зависит от присутствия и ускоряется аминокислотой селеноцистеином, который входит в состав его активного центра. Недостаточное поступление селена, необходимого для синтеза селеноцистеина, формально может нарушить превращение Т4 в Т3 под действием 5'-дейодиназы I типа, однако при этом, дефицит селена должен быть достаточно выраженным, что видится маловероятным при условии хоть сколько-нибудь разнообразного питания. 5'-дейодиназа I типа, в отличие от других типов дейодиназ, блокируется пропилтиоурацилом (ПТУ), препаратом из группы тиреостатиков («блокаторов» щитовидной железы). Основным же механизмом действия препаратов этой группы, к которой также относится тиамазол (Тирозол, Мерказолил), является блокировка тиреопероксидазы (ТПО), о которой говорилось выше. Способность блокировать 5'-дейодиназу I типа (помимо основного эффекта) выгодно отличает пропилтиоурацил (ПТУ) от тиамазола в ситуации, когда необходимо максимально быстро устранить влияние значительного избытка тиреоидных гормонов на органы, например, при тиреотоксическом кризе - наиболее тяжелом, угрожающем жизни пациента состоянии, вызванным резким повышением уровня Т3 и Т4 в крови. При этом блокируется как образование новых гормонов (блокировка ТПО), так и превращение уже созданных гормонов (Т4) в более активную форму (Т3). Кроме ПТУ, активность фермента может подавляться при приеме антиаритмического препарата амиодарона, а также при длительном голодании, почечной недостаточности, циррозе печени, инфаркте миокарда, массивных ожогах, травмах.
• 5'-дейодиназа II типа является основным дейодирующим (отщепляющим атом йода) ферментом в скелетных мышцах, головном мозге, гипофизе, коже и плаценте, но также присутствует в щитовидной железе, жировой ткани. В ЦНС 5'-дейодиназа II типа играет чрезвычайно важную роль - поддержание постоянного уровня Т3 в головном мозге благодаря повышению своей активности при гипотиреозе (обеспечивая стабильные уровни Т3 при условии дефицита Т4, из которого он образуется) и защита головного мозга от избытка Т3 путем снижения своей активности при избытке тиреоидных гормонов. 5'-дейодиназа II типа не блокируется пропилтиоурацилом.
• 5-дейодиназа III типа инактивирует Т4, путем дейодирования его внутреннего кольца, образуя биологически неактивный реверсивный Т3 (рТ3). Этот фермент активен во многих тканях, особенно таких как печень, плацента, кожа, головной мозг. В передней доле гипофиза активность фермента пока не обнаружена. Уровень 5-дейодиназы III типа повышен при избытке тиреоидных гормонов (тиреотоксикозе) и понижен при дефиците тиреоидных гормонов (гипотиреозе). Полагают, что 5-дейодиназа III типа , подобно 5'-дейодиназе II типа , может защищать головной мозг и другие ткани плода от избыточного уровня или недостатка Т4. Активность фермента повышается при гипоксии (кислородном голодании), а также других критических состояниях и голодании, адаптируя организм к потреблению меньшего количества энергии (т.к. Т3 повышает метаболическую активность клеток).

Отличия в строении Т4, Т3 и реверсивного Т3

В целом, в обычных условиях вне щитовидной железы 65% Т3 образуется из Т4 благодаря действию 5'-дейодиназы II типа, и 35% - 5'-дейодиназы I типа. Однако эти пропорции изменяются при гипотиреозе (повышается активность 5'-дейодиназы II типа) и тиреотоксикозе (активность 5'-дейодиназы II типа снижается).

Активность дейодиназ у разных людей может отличаться в силу полиморфизма генов, кодирующих их синтез, т.е. наличия альтернативных вариантов этих генов с заменой 1-2 нуклеотидов. Полиморфным этот вариант гена считается только при условии, что он встречается у более 1% населения, при меньшей частоте говорят от мутации гена. Например, полиморфизм гена 5'-дейодиназы I типа (rs2235544) повышает активность фермента, увеличивая образование Т3 из Т4, а полиморфизм гена 5'-дейодиназы II типа (rs225014) напротив - снижает ее активность. Возможно, именно этим объясняется плохое психо-эмоциональное состояние некоторых пациентов с гипотиреозом, получающих полноценную терапию левотироксином. Предполагается, что в силу низкой активности дейодиназ, что обусловлено полиморфизмом кодирующих их генов, принимаемый пациентом левотироксин хуже превращается в Т3, чем у людей без полиморфизма генов дейодиназ, что и объясняет сохранение некоторых симптомов гипотиреоза. Именно такие пациенты являются кандидатами на комбинированную терапию гипотиреоза, т.е. прием Т4 (левотироксина) в сочетании с Т3 (лиотиронином), предпочтительно в соотношении 13:1 - 16:1, т.к. именно такое соотношение гормонов имеет место у здорового человека. В то же время, проведенные ранее исследования, в которых такие пациенты были разделены на 2 группы, каждая из которых принимала либо обычный левотироксин, либо комбинированный препарат (Т4+Т3), не зная при этом, что они конкретно принимают (в этом суть исследования), не показали какой-либо разницы в самочувствии пациентов по данным опросников, которые они заполняли до и после исследования. Т.е., вероятно, жалобы психо-эмоционального характера у таких пациентов обусловлены сопутствующей патологией (другими хроническими заболеваниями), а улучшение самочувствия на фоне приема комбинированного препарата (более «совершенного и физиологичного») является ни чем иным, как эффектом плацебо.

Регуляция синтеза тиреоидных гормонов

Продукция тиреоидных гормонов регулируется двумя путями:

• Регуляция синтеза и секреции Т3 и Т4 тиреотропным гормоном (ТТГ), синтезируемым передней долей гипофиза. При этом секреция ТТГ гипофизом угнетается тиреоидными гормонами (по механизму обратной отрицательной связи) и стимулируется тиреотропин-рилизинг гормоном гипоталамуса.
• Влияние факторов (болезни, гормоны, питание) на периферическое превращение Т4 в Т3 при помощи дейодиназ.

ТТГ стимулирует каждый этап синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Он также стимулирует внутренний метаболизм (обмен веществ) в железе и экспрессию (проявление) многих генов, кодирующих белки, их которых состоит ткань щитовидной железы, что ведет к гиперплазии (увеличение количества клеток) и гипертрофии (увеличение размера клеток) щитовидной железы при избытке ТТГ.

Для своего действия на щитовидною железу ТТГ связывается с поверхностными рецепторами (рецепторы ТТГ), которые, как и многие другие поверхностные рецепторы, состоят из внеклеточного домена (с которым связывается гормон), трансмембранного домена (проходящего сквозь и мембрану клетки-мишени и передающего сигнал от активированного гормоном поверхностного домена внутрь клетки) и внутреннего домена, запускающего каскад внутриклеточных реакций при активации рецептора. В случае с ТТГ, его активация увеличивает активность внутриклеточного фермента аденилатциклазы, которая способствует образованию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который, в свою очередь активирует ряд других ферментов (протеинкиназ). Как конкретно эти реакции связаны с разными этапами синтеза и секреции тиреоидных гомонов до конца не изучено.

Обобщенная схема активации поверхностного рецептора

Одним из относительно распространенных эндокринных заболеваний является болезнь Грейвса (болезнь Базедова, диффузный токсический зоб), при котором щитовидная железа производит и выделяет в кровь Т3 и Т4 в избыточном количестве (часто в несколько раз больше нормы). В основе заболевания лежит образование В-лимфоцитами (представителями иммунной системы) стимулирующих антител к рецептору ТТГ. В норме В-лимфоциты синтезируют антитела против чужеродных белков (бактерий, вирусов (про антитела к коронавирусу все слышали) и т.д), направленные на их уничтожение, т.е. на защиту организма от них. Антитела к собственным белкам организма называются аутоантителами, а их образование лежит в основе аутоиммунных заболеваний. Обычно такие антитела повреждают орган, против которого они направлены, нарушая его функцию. Уникальной особенностью стимулирующих антител к рецептору ТТГ является то, что они не только подавляют работу щитовидной железы, но напротив, стимулируют ее. Они связываются с рецептором ТТГ точно так же, как это делает сам ТТГ, активируя рецептор, что, в свою очередь, стимулирует синтез и секрецию тиреоидных гомонов. При этом такая стимуляция не поддаются никакому самоконтролю, т.к. избыток образованных Т4 и Т3 не подавляет образование антител к рецептору ТТГ, и они продолжают его активировать. Синтез же самого ТТГ подавляется избытком тиреоидных гормонов по механизм обратной отрицательной связи, иногда до неопределяемых значений.

Активация клетки щитовидной железы (тиреоцита) тиреотропным гормоном (слева) и стимулирующим антителом к рецептору тиреотропного гормона (справа). На левой части рисунка видно, что образованные тиреоцитом гормоны действуют (показано длинной загнутой стрелкой) на гипофиз (в котором образуется ТТГ), т.е. имеет место обратная связь, защищающая от избыточного образования гормонов. В случае со стимулирующими антителами к рецептору ТТГ такого защитного механизма нет, и гормоны синтезируются совершенно бесконтрольно.

Механизм действия тиреоидных гормонов

Рецепторы к тиреоидным гормонам, т.е. те структуры, с которыми взаимодействует гормон для осуществления своего эффекта, являются внутриклеточными, в отличие, например от рецепторов к ТТГ, АКТГ, инсулину, которые располагаются на поверхности клеток (об этом я писал в этой статье). Выделяют два типа тиреоидных рецепторов - альфа- и бета-, каждый из которых состоит из нескольких подтипов (альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2). Разные типа рецепторов имеют разное представительство в тканях. Например, почти во всех тканях есть альфа-1, альфа-1, бета-1 рецепторы, но бета-2 рецепторы присутствуют почти исключительно в гипоталамусе и передней доле гипофиза. Наличие множества форм тиреоидных рецепторов и их различная экспрессия в разных тканях и органах отражает все сложность физиологических эффектов тиреоидных гормонов.

Проникнув в клетку-мишень через специальные мембранные транспортные белки, Т3 (а именно он является активным гормоном) затем направляется в ядро, где связывается со своим рецептором. Затем комплекс, состоящий из Т3 и тиреоидного рецептора связывается со специфическим участком ДНК клетки, в котором либо активирует, либо ингибирует (тормозит) экспрессию (проявление, выражение) отдельных генов. Это, в свою очередь, определяет какой белок и в каком количестве будет или не будет синтезирован в этой клетке (в генах шифруется информация о структуре конкретного белка, на основании которой этот белок затем строится на специальных органеллах клетки - рибосомах). В отсутствие Т3 тиреоидный рецептор связан с одним из белков ко-репрессоров, что блокирует взаимодействие рецептора с соответствующим участком ДНК. ТЗ, связываясь с рецептором, вытесняет с него ко-репрессор, но способствует присоединению белка ко-активатора, усиливающего взаимодействие комплекса гормон-рецептор с ДНК.

Физиологические эффекты тиреоидных гормонов

• Влияние на основной обмен. Под основным обменом понимается минимальное количество энергии, затрачиваемое для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма в стандартных условиях (в покое). Одним из наиболее важных и ярких эффектов тиреоидных гормонов является увеличение потребления кислорода клетками и, как следствие, увеличение значений основного обмена и температуры тела. Тиреоидные гормоны увеличивают потребление кислорода во всех тканях, кроме головного мозга, яичек/яичников и селезенки, путем увеличения активности натрий-калиевых АТФаз (белков-насосов, встроенных в мембрану клетки и «закачивающих» в клетку калий (К+) в обмен на натрий (Na+) против градиента их концентраций, т.е. «через силу», с затратой энергии АТФ). Такая активация вносит большой вклад в общее увеличение потребления кислорода организмом и производства тепла, образующегося при расщеплении (гидролизе) молекул АТФ в процессе работы натрий-калиевых АТФаз. Этим можно объяснить появление потливости, а в тяжелых случаях и повышение температуры, у людей, страдающих тиреотоксикозом (избыточным действием тиреоидных гормонов).
• Влияние на метаболизм. В конечном счете, повышенное потребление кислорода требует повышенной доступности субстратов для оксидативного метаболизма. Простыми словами: повышение активности натрий-калиевых АТФаз требует повышенного количества молекул АТФ (при расщеплении которых и высвобождается энергия для работы АТФазы), что в свою очередь требует повышение количества глюкозы, аминокислот, жирных кислот, из которых в процессе окислительных реакций образуются молекулы АТФ. Тиреоидные гормоны улучшают всасывание глюкозы в кишечнике и потенцируют (усиливают) эффекты других гормонов (глюкагона, адреналина, норадреналина, гормона роста) на процессы глюконеогенеза (образования глюкозы из неуглеводных субстратов, которое проходит преимущественно в печени, в меньшей степени в почках), липолиза (расщепления жиров) и протеолиза (расщепления белков, в частности мышечных). Хотя тиреоидные гормоны стимулируют и синтез и разрушение белка, второй (катаболический) эффект преобладает над первым (анаболическим), что приводит к потере мышечной массы и мышечной слабости у людей с тиреотоксикозом (избытком тиреоидных гормонов). Это происходит из-за того, что тиреоидные гормоны активируют (через связь с внутриклеточными рецепторами и ДНК) синтез ключевых метаболических ферментов.
• Влияние на сердечную деятельность. Увеличенное потребление кислорода тканями требует его ускоренной доставки к ним. Это становится возможным благодаря тому, что тиреоидные гормоны увеличивают минутный объем кровообращения (количество крови, которое сердце прокачивает в минуту). Увеличение минутного объема крови обеспечивается увеличением частоты и силы сердечных сокращений. Этот эффект обусловлен тем, что тиреоидные гормоны увеличивают синтез бета-1 адренорецепторов, которые обеспечивают эффекты симпатической нервной системы и адреналина на частоту и силу сердечных сокращений, т.е. действуют на сердце не напрямую, а опосредованно через адренорецепторы (рецепторы к адреналину и норадреналину, которые задействованы в передаче нервного сигнала клетке). Это объясняет тахикардию (повышенный пульс) у пациентов с тиреотоксикозом и ее устранение при приеме препаратов из группы бета-1 адреноблокаторов, инактивирующих бета-1 адренорецепторы (бисопролол, метопролол, небиволол, карведилол). Дополнительным эффектом тиреоидных гормонов на сердце является синтез сердечного миозина (мышечного белка) и кальциевых АТФаз, выкачивающих кальций из цитоплазмы клетки в саркоплазматический ретикулюм (это мембранная органелла мышечных клеток, главной задачей которой является запасание ионов кальция) после мышечного сокращения. К слову, описанные изменения в сердечной деятельности сопровождаются усиленной легочной вентиляцией.
• Влияние на рост. Тиреоидные гормоны необходимы для роста и действуют в синергии с гормоном роста и медиатором его действия инсулиноподобным фактором роста 1 (ИФР-1) на костеобразование. Они способствуют оссификации (окостенению) зон роста созреванию кости. У детей с гипотиреозом костный возраст меньше хронологического (календарного).
• Влияние на центральную нервную систему (ЦНС). Тиреоидные гормоны имеют множество эффектов на ЦНС, и их влияние зависит от возраста. Во внутриутробном периоде тиреоидные гормоны необходимы для созревания ЦНС. Гипотиреоз (дефицит гормонов щитовидной железы) матери в это период приводит к задержке умственного развития будущего ребенка. По этой причине всем беременным женщинам на раннем сроке беременности проводится исследование уровня ТТГ в крови для оценки функции щитовидной железы, а при выявлении гипотиреоза назначают прием левотироксина (синтетического Т4). Анализ крови на ТТГ также входит в стандарт обследования новорожденных (неонатальный скрининг). У взрослых гипотиреоз вызывает апатию, замедленность движений, сонливость, ухудшение памяти, снижение умственных способностей. И напротив, тиреотоксикоз вызывает возбудимость, гиперрефлексию, раздражительность.

Патология щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы занимают второе по частоте встречаемости место среди всей эндокринной патологии, уступая лидерство лишь различным типам сахарного диабета и предиабету.

Щитовидная железа, как и большинство других органов и тканей, подвержена новообразованиям (коллоидные узлы (являются доброкачественными и не склонны к озлокачествлению), рак, кисты), которые в большинстве случае никак не влияют на ее функцию (напоминаю, что ее единственной функцией является синтез и секреция в кровь адекватного количества тиреоидных гормонов) и чаще всего вообще не требуют какого-либо лечения. Исключениями являются узлы, автономно продуцирующие избыток гормонов , крупные узлы, нарушающие глотание или дыхание и, очевидно, рак щитовидной железы. С точки зрения эндокринологии наибольший интерес представляют заболевания, вызывающие дефицит или избыток гормонов щитовидной железы, т.е. гипотиреоз или тиреотоксикоз, соответственно.

Симптомы гипотиреоза и тиреотоксикоза можно предположить, зная эффект тиреоидных гормонов на различные ткани в нормальных условиях.

Следует уточнить, что независимо от наличия или отсутствия симптомов, диагноз гипотиреоза и тиреотоксикоза устанавливается по уровню ТТГ и, в некоторых случаях, свободных Т4 и Т3 крови (в сочетании с ТТГ). Подавляющее большинство симптомов (если не все), возникших в результате гипотиреоза или тиреотоксикоза полностью устраняются при нормализации уровня тиреоидных гормонов.