Миома – доброкачественная опухоль миометрия. Распространенность миомы колеблется от 4,5% до 68,6%, в зависимости от факторов риска, таких как этническая принадлежность и возраст (Stewart et al., 2017). Заболеваемость значительно выше у женщин африканского происхождения. Развитие миом начинается после менархе, так как эстрогены и прогестерон стимулируют рост миомы матки. Исследования показывают, что по крайней мере 50–75% миом протекают бессимптомно.
Из симптомов - обильные менструации, боли в области таза, болезненность при половых контактах и жалобы на ощущение давления, часто приводящие к урологическим и/или желудочно-кишечным расстройствам. Симптомы зависят от размера, количества и расположения миомы. По расположению миомы классифицируют по FIGO.
Как правило, миома не влияет на женскую фертильность, однако у женщин с бесплодием миомы встречаются чаще. Миомы диагностируются примерно у 5–10% женщин с бесплодием и, по оценкам, могут быть ответственными за бесплодие у 2–3% пациенток . Степень воздействия на репродуктивные исходы, по-видимому, во многом зависит от локализации миомы. Например, предполагается, что миома, деформирующая полость матки, может механически влиять на имплантацию, а интрамуральные миомы оказывают большее влияние на функциональность миометрия, и оба вида отрицательно влияют на рецептивность (Casini et al., 2006; Brady et al., 2013; Christopoulos et al., 2017 год; Бехбехани и др., 2018).
До сих пор наиболее интригующим являются вопрос о том, как миома матки влияет на фертильность и беременность и какие патофизиологические механизмы лежат в ее основе.
Гипотеза № 1 Тазовая боль и диспареуния
Миомы могут вызывать боль в области таза и дисменорею, приводящую к диспареунии (Ferrero et al., 2006; Эртунц и др., 2009). Кроме того, миома может вызывать тяжелые и/или продолжительные менструальные кровотечения; это в сочетании с диспареунией может препятствовать сексуальному возбуждению и, как следствие, негативно влияет на частоту половых актов, что приводит к снижению вероятности беременности (Мошеш и др., 2014). Никакой связи между размером миомы и тазовой болью не было обнаружено. Миомэктомия, может облегчить боль в области таза во время полового акта, тем самым улучшая сексуальную функцию (Ertunc et al., 2009; Don et al., 2022, 2023б; Дедден и др., 2023).
Гипотеза №2 Сжатие интерстициальной части маточных труб или деформация полости матки
Сдавление крупными субсерозными или интрамуральными миомами может вызвать грубые анатомические изменения интерстициальной части маточной трубы, что приводит к трубному фактору бесплодия, поскольку это может препятствовать проникновению сперматозоида или эмбриона (Hart, 2016 г.; Зепиридис и др., 2016). С другой стороны, если миома расположена близко к интерстициальной части маточной трубы, восстановить ее анатомию после миомэктомии без нарушения сохранности транспортных функций очень сложно.
Пациентки с миомами, деформирующими полость, имеют значительно более низкие показатели имплантации, клинической беременности и живорождения, а также значительно более высокие показатели выкидышей (Pritts et al., 2009; Donnez и Долманс, 2016). Миомэктомия субмукозной миомы восстанавливает фертильность (Клатский и др., 2008; Приттс и др., 2009; Бостилс и др., 2018).
Пока еще спорно, может ли миомэктомия при интрамуральных и субсерозных миомах улучшить репродуктивные исходы, если миомэктомия снимает механическое сжатие, вызванное большими миомами, теоретически это может улучшить транспорт яйцеклеток и сперматозоидов, и отсюда рождаемость. Необходимы исследования, чтобы выяснить пользу миомэктомии в этих конкретных случаях.
Гипотеза № 3: нарушение перистальтики переходной зоны миометрия
Благодаря перистальтике переходной зоны движение сперматозоидов к фаллопиевым трубам усиливается в конце фолликулярной фазы до овуляции и после овуляции перистальтика резко снижается для поддержки имплантации (Буллетти и де Зиглер, 2006 г.; Фанчин и Аюби, 2009 г.; Хуан и др., 2022).
Субмукозные миомы вызывают прерывание или даже полную потерю перистальтики матки (Nishino et al., 2005), Ёсино и др. (2010) продемонстрировали, что у женщин с интрамуральной миомой присутствует как низкочастотная, так и высокочастотная перистальтика, тем не менее, вероятность беременности значительно выше в группе с низкой частотой (Yoshino et al., 2010). В заключение отметим, что наличие миомы может науршать перистальтику переходной зоны, вероятно, затрудняя движение сперматозоидов и ооцитов, в результате вызывая неудачи имплантации. Миомэктомия может восстановить перистальтику, однако исследования, сообщающие об этом, противоречивы (Yoshino и др., 2012).
Гипотеза 4: изменения вагинально-маточного микробиома
Четвертая гипотеза связана с влиянием миомы матки на микробиом, поскольку миома может индуцировать воспаление и изменение состава локальных веществ в полости матки, а также обильные и длительные менструальные кровотечения. Микробиом обнаружен не только во влагалище и эндоцервикальном канале, но также в полости матки и маточных трубах и даже внутри фолликулярной жидкости (Франасиак и Скотт, 2015)
Только два исследования изучали микробиом у женщин с миомой. Чен и др. (2017) обнаружили, что у женщин с миомой Lactobacillus чаще присутствовали в образцах из влагалища и шейки матки, тогда как L. iners чаще присутствовали в образцах из шейки матки, по сравнению с женщинами без миомы (Chen et al., 2017). Уинтерс и др. (2019) у пациенток с миомой, обнаружили различные бактериальные профили во влагалище и в эндометрии, причем в образцах эндометрия преобладали не лактобактерии, а Acinetobacter, Pseudomonas, Comamonadaceae и Cloacibacterium. (Винтерс и др., 2019). Более того, эти авторы поставили под сомнение наблюдения в других исследованиях доминирующего присутствия Lactobacillus в верхних репродуктивных путях, поскольку образцы эндометрия обычно собирались трансцервикально, а Winters et al (2019) собрали образцы после гистерэктомии.
Важно отметить, что микробиом включает более чем простое скопление бактерий и во многих случаях образуется сложными трехмерными решетками, также называемыми биопленкой (Франасиак и Скотт, 2015). Отношения между репродуктивным трактом и его биопленкой могут быть более сложными, чем просто простое отсутствие, присутствие или относительная концентрация различных видов бактерий (Benner et al., 2018; Punzon-Jimenez and
Лабарта, 2021). Кроме того, остается вопрос, что это за здоровое исходное микробное состояние матки и влияет ли положительно «исправление» микробиома или биопленки до более базового состояния на репродуктивные результаты.
Гипотеза 5: нарушение механизмов воспаления и аутофагии
Пятая гипотеза заключается в том, что миома может нарушать провоспалительные процессы и аутофагию, что приводит к созданию неблагоприятной среды для имплантации. Иммунная система матки уникальна благодаря своей адаптации к гормональным изменениям во время менструального цикла и переносимости полуаллогенного плода (Агостинис и др., 2019). Иммунные клетки демонстрируют характерную картину изменения на протяжении фаз менструального цикла, а также во время имплантации и беременности. Расположенные в эндометрии, макрофаги CD68+ могут индуцировать провоспалительные цитокины, и предполагается, что они играют значительную роль, поскольку они поддерживают подготовку эндометрия во время окна имплантации (Thiruchelvam et al., 2013).
Количество макрофагов значительно увеличивается во время секреторной фазы, особенно в месте имплантации (Agostinis et al., 2019).
У пациентов с миомой макрофаги CD68+ существуют в изобилии в области миомы, по сравнению с отдаленным аутологичным эндометрием (Протик и др., 2016; АльАшкар и др., 2021). Эти макрофаги производят различные факторы роста, в том числе трансформирующий фактор роста бета (TGF-b), который привлекает еще больше макрофагов (AlAshqar и др., 2021).
У женщин без миомы естественные клетки-киллеры (NK) мало разбросаны в строме функционального слоя миометрия, их количество резко увеличивается за пару дней перед менструацией (Agostinis et al., 2019). Низкие уровни интерлейкина (IL)-11 связаны с уменьшением количества NK-клеток и количество IL-11 снижается во время окна имплантации у пациенток с миомой (Ихена и Булун, 2018). Сокращение количества IL-11 возможно приводит к неудачной имплантации у женщин с миомами, однако, необходимы дальнейшие исследования для оценки этой связи.
Краткое изложение двух вышеупомянутых процессов изображено на рисунке.
Локальные изменения количества провоспалительных клеток эндометрия может привести к структурным изменениям у пациентов с миомой, таким как атрофия желез, изъязвление и удлинение желез, что приводит к неудачнам имплантации, потерям беременности и бесплодию (Мухопадхая и др., 2007; Сомильяна и др., 2007; Зепиридис и др., 2016; Рос,у и др., 2021).
Еще предстоит выяснить, может ли миомэктомия восстановить нормальный статус провоспалительных клеток и структурных изменений эндометрия.
Аутофагия включает в себя совокупность процессов, которые обеспечивают переработку поврежденных органелл, белков, макромолекул или микроорганизмов (Пажих, Клионский, 2014; Андалусси и др., 2017). Последние данные показывают, что базальная аутофагия необходима для поддержания гомеостаза эндометрия и опосредует менструальный цикл и имплантацию (Popli et al., 2022).
Кроме того, исследования in vitro и in vivo на мышах показали, что аутофагия имеет решающее значение для запуска процесса децидуализации, что необходимо для успешной имплантации (Popli et al., 2022). Нарушение аутофагии может привести к патологиям эндометрия, таким как миома, при которой снижается экспрессия ATG4D. Высокая концентрация белка активации фибробластов (FAP) ассоциируется с миомами. Пролиферация фибробластов матки стимулируется эстрогенами, поскольку они индуцируют экспрессию FAP и компоненты внеклеточного матрикса (фибронектин, ламинин, коллаген I) и секрецию факторов роста (TGF-b и IGF-1) (Луо и др., 2014).
Гипотеза № 6: молекулярные изменения в эндометрии
Гены, в частности гомеобокс A10 (НОХА10) и гомеобокс A11(HOXA11) представляют собой факторы транскрипции эндометрия, которые необходимы при имплантации (Ихена и Булун, 2018;Рос,у и др., 2021). У женщин с субмукозной миомой HOXA10 и HOXA11 значительно меньше в эндометрии. Также у женщин с бесплодием и интрамуральной миомой (без нарушения полости), более низкая экспрессия как HOXA10, так и молекул клеточной адгезии E-кадгерина. (Маккер и др., 2017).
Костный морфогенетический белок типа II (BMP2) регулирует экспрессию HOXA10 и, таким образом, BMP2 повышает рецептивность эндометрия (Ихена и Булун,2018). При миоме увеличивается количество трансформирующего фактора роста бета TGF-b3, который подавляет рецепторы BMP, что приводит к нарушению децидуализации и имплантации (Doherty and Taylor, 2015b)
У женщин с миомами также сообщалось о повышении уровня фактора некроза (TNF)-a. TNF-a участвует в преимплантационном развитии эмбриона, иммунологическом прерывании беременности и регуляции инвазии трофобласта, изменения в его экспрессии могут привести к неудачам имплантации и бесплодию (Ros,u et al., 2021).
Гипотеза № 7: аберрантный ангиогенез и нарушение кровоснабжения эндометрия
Недавно опубликованный обзор подчеркивает, насколько аберрантный эндометрий ангиогенез и нарушение созревания сосудов, вызванные миомой может привести как к аномальному маточному кровотечению, так и к бесплодию (Дони др., 2023а; Мидделькооп и др., 2023).
Костный морфогенетический белок (BMP) активирует нижестоящие белки SMAD и регулирует фактор роста TGF-b, которые участвуют в нескольких ангиогенных действиях, таких как дифференцировка эндотелиальных клеток и созревание сосудов (Синклер и др., 2011; Ричардс и др., 2017).
Эндометриальная синтетаза оксида озота (eNOS)м также является важным ангиогенным фактором, участвующим в вазодилатации и проницаемости эндотелия клеток и индуцируется фактором роста эндотелия сосудов.
(VEGF), основной инициатор ангиогенеза (Griffioen и Molema, 2000 г.; Вонг и др., 2012). У бесплодных женщин с миомой выше уровни eNOS по сравнению с группой контроля. сверхэкспрессия (eNOS) может индуцировать клеточный апоптоз и/или нарушать функции эндометрия и миометрия (Novin et al., 2018).
Фибромы, особенно расположенные вблизи полости матки, могут ограничивать кровоток эндометрия (Donnez and Dolmans, 2020). Эти данные показывают, что миома действительно меняет ангиогенные факторы и кровоток в эндометрии, многие факторы изучались лишь в единичных исследованиях и для проверки этих результатов необходимы дополнительные исследования и важно установить, может ли миомэктомия восстановить нормальный ангиогенез эндометрия
