«Сократ понимал "истину" как демократическое соглашение. Он утверждал, что диалог между людьми определяет ее. Платон пересмотрел эту философскую концепцию, утверждая, что в истине нет ничего демократического, она просто существует. Следовательно, мы не можем спорить о том, что истинно, а только признаем то, что истинно, и, возможно, спорим о том, как обращаться с истиной»
✅"За"✅
Данило Чимадомо, доктор философии, магистр медицины.
"Правда в том, что пограничные бластоцисты могут быть компетентными. Как нам поступить с этой истиной?"
Правда о низкокачественных бластоцистах (lqb), т.е. бластоцистах, морфологическое качество которых ниже, чем BB-балл Гарднера, и эмбрионах 7х суток развития, т.е. эмбрионах, достигающих полного расширения бластоцисты после 144 часов после оплодотворения, заключается в том, что они менее компетентны, чем более качественные и/или быстрорастущие бластоцисты. Независимые группы по всему миру постоянно сообщают о более низких показателях эуплоидии и живорождения на перенос. Однако, не все они некомпетентны. Некоторые из них могут привести к рождению здоровых младенцев, и, как таковые, полученные эмбрионы представляют ценность у женщин с плохим прогнозом и/или у старшего репродуктивного возраста, с небольшим количеством получаемых бластоцист.
На сегодняшний день классические определения эмбриональной некомпетентности часто опровергаются преобладанием фактических данных. Морфологические аномалии яйцеклеток, количество пронуклеусов, особенности дробления, задержка развития более чем на 24 часа, частичное уплотнение морулы с исключением и экструзией бластомеров, а также спонтанный коллапс бластоцисты - все это связано с более медленным развитием и/или результатами клинических исходов, но ни один из них не свидетельствует о полной некомпетентности. Интересно, что вместо этого некоторые исследователи сообщили, что когда бластоцисты получают после очевидных постзиготных аномалий, их репродуктивная способность аналогична контрольным бластоцистам, что предполагает "выживание наиболее приспособленных".
❗Поэтому остро необходимы объективные, измеримые и диагностические признаки, чтобы отличить "хорошие" эмбрионы от "плохих", тем самым спасая эмбрионы, классифицируемые на основе субъективных и неизмеримых параметров❗
Предимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии (pgt-a), проводимое на стадии бластоцисты, является единственной доступной в настоящее время стратегией диагностики анеуплоидии. Фактически, при использовании pgt-a сообщалось, что низкокачественные бластоцисты и эмбрионы 7суток развития (слишком часто игнорируемые во всем мире) были эуплоидными в 25-40% случаев.
С клинической точки зрения, обычное исключение низкокачественных или медленно растущих эмбрионов неизбежно повлияет на наше восприятие того, что "хорошо", потому что выглядит "красиво", и что "плохо", потому что выглядит "некрасиво", что, в свою очередь, влияет на эффективность ЭКО у пациентов с плохим прогнозом. Более того, отбор эмбрионов различного качества и степени дробления важен для формирования правильного алгоритма для создания программ на основе искусственного интеллекта с целью анализа больших данных, которые смогут генерировать реальные фактические данные, а также учитывать экономическую эффективность использования низкокачественных бластоцист и 7 суточных эмбрионов у любого пациента.
❗Каким бы ни было будущее, истина не может измениться: низкокачественные и 7суточные эмбрионы не все некомпетентны, и отменять их отбор у всех пациентов неправильно. Индивидуальное консультирование и обоснованные решения супружеской пары- это путь вперед, позволяющий с помощью искусственного интеллекта и pgt-a окончательно определить, какой эмбрион "хороший", какой эмбрион просто "некрасивый", а какой, скорее всего, "плохой"❗
Эрик Дж. Форман, доктор медицины
Наша область изобилует ссылками на "день 5".
В течение многих лет перенос бластоцист был синонимом дня 5. Пациенты продолжают запрашивать информацию из эмбриологической лаборатории на 5-й день и беспокоятся, когда у них нет бластоцист для переноса или криоконсервации. Если усовершенствования в области расширенного культивирования и криоконсервации чему-то нас и научили, так это тому, что не все жизнеспособные эмбрионы достигают стадии бластоцисты к 5-му или даже 6-му дню. Расширенное культивирование, витрификация бластоцист и ПГТ-А сделали высокие показатели родов после первого переноса одного эмбриона нормой для большинства пациенток, сводя к минимуму риск выкидыша или анеуплоидии.
В дополнение к оптимизации результатов при переносе, мы должны стремиться предоставить каждой пациентке максимальный шанс на оплодотворение в рамках данного цикла ЭКО. Предоставление эмбрионам полной возможности достичь стадии бластоцисты к 7-му дню соответствует этой цели.
В первые дни культивирования эмбрионы, достигшие бластоцисты на 6-й день, считались более низкого качества, и в нескольких отчетах были продемонстрированы более низкие показатели беременности после свежего переноса. При использовании витрификации и криоПЭ, большая часть этого снижения может быть объяснена асинхронностью в свежем цикле, в котором гиперстимулированный эндометрий, как известно, находится в состоянии пониженной восприимчивости. При переносе бластоцист в циклах криоПЭ результаты были схожими у эмбрионов, которые были получены на 5 и 6 день. Кроме того, у пациенток более старшего репродуктивного возраста, как правило, медленнее развиваются эмбрионы, поэтому непроверенные эмбрионы 6-го дня, возможно, имели более высокий риск анеуплоидии.
Эмбрионы, которые не достигают полной бластуляции до 7-го дня, по-видимому, имеют еще более высокий риск анеуплоидии и меньшую вероятность имплантации, даже если они эуплоидны. Но не смотря на то, что частота имплантации может быть снижена, все еще существует более высокая вероятность свежего переноса эмбрионов на более ранних стадиях дробления, что по-прежнему считается приемлемо для большинства специалистов-репродуктологов.
❓Как мы можем оправдать отказ от предоставления этим эмбрионам шанса❓
❗Повышение качества работы в лаборатории ЭКО показали, что не все эмбрионы бластулируются с одинаковой скоростью, и даже те, которые кажутся более медленными, все еще имеют реальные шансы на имплантацию, и им следует предоставить такую возможность❗
Дин Э. Морбек, доктор философии, магистр медицины, доктор медицинских наук.
"Пациенты имеют право решать судьбу пограничных бластоцист; мы несем ответственность за адаптацию к этой реальности"
Дебаты вокруг судьбы медленно растущих и низкодифференцированных пограничных бластоцист приобретают все больший размах, вызывая разговоры, которые затрагивают суть самостоятельного принятия решения пациентом. Хотя пограничные бластоцисты имеют более низкую эффективность по сравнению с высококачественными бластоцистами, показатель успеха > 10% подчеркивает их неиспользованный потенциал. Никакие исследования не опровергают эти выводы. Исследования показывают, что бластоцисты 7-го дня и бластоцисты класса С могут увеличить общий показатель живорождения на 4,4% и 2,6% соответственно.
Пограничные бластоцисты приводят к небольшому, но значительному увеличению рабочей нагрузки для и без того перегруженной эмбриологической лаборатории и других членов клинической команды и могут нести эмоциональную нагрузку на пациентов.
❗Тем не менее, для некоторых пациентов эти эмбрионы представляют собой единственный шанс на успешный исход, гарантирующий ориентированный на пациента подход❗
Первый отчет о витрификации медленно растущих бластоцист был опубликован в 2008 году, за которым последовало крупное исследование в 2016 году. В настоящее время имеется достаточно доказательств того, что низкодиференцированные бластоцисты и эмбрионы 7 суток часто являются эуплоидными и приводят к здоровому живорождению.
Высокая межэмбриологическая и внутриэмбриологическая вариабельность классификации бластоцист хорошо известна. Решение о замораживании пограничной бластоцисты зачастую зависит от характеристик пациента, таких как возраст и количество эмбрионов. Попытка стандартизировать процесс принятия решений для пограничных бластоцист была предпринята безуспешно. Эти наблюдения указывают на то, что поддержка принятия решений, такая как искусственный интеллект, могла бы помочь установить согласованный порог.
Решение о переносе пограничных эмбрионов должно приниматься совместно с пациентом, с учетом современных знаний и возможных рисков в каждом конкретном случае.
❗Пограничные бластоцисты приводят к появлению здоровых младенцев, и пациенты имеют право решать свою судьбу. Мы несем ответственность за адаптацию к этой реальности❗
❌"Против"❌
Георгиос Липерис, доктор философии.
«Во-первых, не навреди» получение свежих яйцеклеток может быть более безопасным и экономичным вариантом"
Культивирование in vitro является необходимым этапом ВРТ, и, несмотря на значительные успехи, нам еще предстоит полностью имитировать физиологические условия, с которыми сталкиваются эмбрионы в женском организме. Культивирование эмбрионов до 5-го дня считается "золотым стандартом" из-за его совместимости с биопсией эмбриона на стадии бластоцисты и в качестве оптимального маркера для отбора эмбрионов с использованием традиционного скрининга или искусственного интеллекта.
▶️Несмотря на установленные преимущества, крупные исследования, связывали культивирование на 5-й день с более высоким риском предлежания плаценты и преждевременных родов по сравнению с переносом на стадии дробления.
▶️Имеются ограниченные данные об акушерской и неонатальной безопасности.
▶️Было показано, что продление культивирования до 6х суток при криопереносе приводит к более высокой частоте выкидышей по сравнению с 5суточными эмбрионами, а эмбрионы 7суток были связаны с более высокой массой тела при рождении и перенашиванием беременности по сравнению с переносом эмбрионов 3суток.
▶️На данный момент имеются ограниченные данные о последствии культивирования до 7 суток для здоровья матери и потомства.
Такие опасения по поводу безопасности не очевидны при использовании низкокачественных 5суточных эмбрионов, хотя некоторые исследования связывают такие эуплоидные эмбрионы с более высокой частотой невынашивания беременности.
Продленное культивирование до 7 суток проводится как средство отбора жизнеспособных эмбрионов для увеличения выхода используемых бластоцист, а также получения пула доступных эмбрионов для генетического тестирования.
Социальные аспекты в разных странах существенно различаются при определении экономической эффективности эмбрионов с низким качеством и бластоцист 7-го дня, хотя нельзя игнорировать общее психологическое воздействие неудачи ЭКО на пациенток. Так же требование о синхронизации эндометрия для бластоцист 7-го дня потенциально может повлечь дополнительные расходы из-за криоконсервации. ❗Следовательно, для определенных групп пациентов оптимальным вариантом может быть повторный цикл забора ооцитов, предлагающий безопасное и экономически эффективное лечение с потенциалом сокращения времени до родов❗
Кейтлин Миллер, Никица Занинович, доктор философии, магистр наук, старший научный сотрудник
"Нехватка данных и неопределенность требуют установления реалистичных ожиданий"
В последние годы произошел заметный сдвиг в сторону криопереносов. Этот сдвиг в значительной степени обусловлен достижениями в ПГТ и совершенствовании культивирования эмбрионов и витрификации. Как правило, бластоцисты на 5-6-й день с хорошо сформированной внутренней клеточной массой и трофэктодермой отбираются для переноса, биопсии, криоконсервации. Бластоцисты, не соответствующие этим стандартам, часто рассматриваются как непригодные и утилизируются.
Механизмы развития, которые играют ключевую роль в имплантации низкокачественных, или медленно развивающихся эмбрионов, неизвестны. Решение об их использовании является распространенной клинической дилеммой.
В настоящее время нет единого мнения о том, является ли степень расширения, внутренняя клеточная масса или трофэктодерма показателем живорождения. В существующих стандартах субъективных оценок отсутствуют данные клинических исходах. В результате пациентки сталкиваются с расхождениями в лечении, влияющими на сроки наступления беременности, общие показатели многоплодной беременности, финансовые и эмоциональные аспекты ЭКО.
Исторически сложилось так, что низкокачественные эмбрионы исключались из программ ЭКО из-за их предполагаемых более низких шансов на живорождение. Новые технологии, использующие time-lapse и искусственный интеллект, будут играть ключевую роль в оценке репродуктивной компетентности.
▶️Поскольку низкокачественные бластоцисты нечасто отбираются для витрификации, все еще необходимы исследования, чтобы определить, что они имеют те же показатели выживаемости и имплантации после витрификации, что и качественные эмбрионы.
▶️Решение о биопсии эмбрионов с низким качеством или небольшим количеством клеток трофэктодермы может быть нецелесообразным, поскольку недавние данные показали, что биопсия трофэктодермы связана со снижением частоты имплантации из-за ее возможного влияния на правильное развитие и функцию плаценты.
▶️Наиболее важным вопросом обсуждения является вопрос о том, следует ли переносить более одного эмбриона низкого качества и когда польза от достижения живорождения перевешивает риск многоплодной беременности.
▶️Кроме того, исследования расходятся во мнениях относительно акушерских и перинатальных исходов переноса качественных эмбрионов по сравнению с низкокачественными, которые были связаны с более высокими показателями самопроизвольных абортов, кесарева сечения, более высоким риском преждевременных родов, перенашивания и макросомии.
Причины и механизмы более медленного развития эмбрионов до стадии бластоцисты изучены слабо. Совокупные данные различных исследований показывают, что 25-65% эмбрионов развиваются в бластоцисты на 5-й день развития, по сравнению с 5-8% на 7-й день. Сообщалось, что лишь небольшой процент (2-8%) последних эмбрионов пригоден для биопсии. Хотя некоторые исследования предполагают, что эмбрионы 7х суток могут иметь показатели эуплоидии, сопоставимые с 6суточными эмбрионами (25-49%), но это никоим образом не снимает опасений по поводу их более медленного развития, которое возможно, происходит под влиянием других неблагоприятных внутренних биологических факторов. Статус эуплоидии не гарантирует рождение здорового ребенка. Благодаря способности контролировать сроки оплодотворения и оценки развития, покадровые исследования являются инструментом для определения пригодности эмбриона на 7-й день развития.
Задержка клеточных циклов может указывать на "самокоррекцию" эмбрионом ошибок ДНК, опосредованную генами репарации ДНК. Низкий уровень генов репарации ДНК был выявлен у ранних эмбрионов, поэтому эмбрионам может потребоваться больше времени для репарации и продолжения развития. Недавние исследования поставили под сомнение отказ от использования бластоцист 7х суток, несмотря на их более медленное развитие. Бластоцисты 7-го дня могут демонстрировать высококачественную морфологию и сопоставимые показатели эуплоидии по сравнению с 5-6-м днем и так же могут привести к успешным родам.
Одним из существенных ограничений 7суточных эмбрионов является то, что они не могут быть использованы для свежего переноса из-за несоответствия между эмбриональным развитием и эндометрием.
Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске потери беременности при переносе эуплоидных 7суточных бластоцистах, указывая на проблемы, выходящие за рамки целостности хромосом.
Рутинное расширенное культивирование эмбрионов после 6-го дня может не принести пользы пациентам с обилием высококачественных эмбрионов к 5-му или 6-му дню и не оправдано из-за дополнительных лабораторных расходов и повышенной нагрузки на оборудование и персонал. Учитывая их нечастое использование, остается загадкой попытка определить истинный репродуктивный потенциал низкокачественных эмбрионов, или медленно развивающихся бластоцист. ❗Клиницисты должны нести ответственность за установление реалистичных ожиданий. Необходимы дополнительные исследования, особенно учитывая ограниченность информации, сравнивающей акушерские и перинатальные исходы, а также долгосрочные последствия для здоровья потомства❗
Роджер Стерми, доктор философии. "Дополнительные 24 часа культивирования после 6-го дня могут иметь непредвиденные последствия"
На первый взгляд, перенос бластоцисты низкого качества на 7-й день, когда на 6-й день не было подходящих эмбрионов, можно считать целесообразным использованием эмбрионов, которые не соответствуют морфокинетическим нормам. Альтернатива, заключающаяся в том, чтобы вообще не переносить эмбрионы, неизбежно приведет к ненаступлению беременности. Перенос некачественной бластоцисты на 7-й день может просто привести к беременности➡️это может привести к появлению ребенка➡️и для этой пары это могло бы привести к успешному циклу ЭКО.
Действительно, недавние данные свидетельствуют о том, что расширение культивирование может привести к улучшению результатов. Однако перенос бластоцист низкого качества на 7-й день может вызвать у пациентов ложное чувство надежды - в совсем недавней статье, посвященной более чем 9000 циклам ИКСИ, Котиччио и др. сообщили о четкой отрицательной корреляции между днем формирования бластоцисты и морфологическим качеством эмбриона. Что еще более поразительно, они заметили, что позднее формирование бластоцист коррелировало с увеличением частоты аномалий дробления, которые в совокупности приводили к снижению имплантации и продолжающейся беременности.
❓ Тогда возникает вопрос о том, может ли расширенное культивирование само по себе вызвать какие-либо негативные последствия❓
Следует подвергнуть сомнению продление периода культивирования еще на 24 часа потому, что оно не улучшит морфологически низкие показатели эмбрионов. Кроме того, длительное воздействие среды in vitro увеличит вероятность дальнейшего ухудшения состояния эмбрионов в результате стресса и повреждений, вызванных внешней средой. Ранний эмбрион достаточно крепок, чтобы переносить условия in vitro, но появляется все больше свидетельств связи между культивированием in vitro и молекулярными и эпигенетическими модификациями эмбрионов млекопитающих.
Более того, среда, в которой поддерживаются эмбрионы, обычно рассматривается для культивирования до 5-го или 6-го дня, и поэтому необходимо изучить изменения в составе, возникающие в результате дополнительных 24 часов культивирования. Хотя компоненты среды, скорее всего, будут стабильными, любое дополнительное накопление отработанных субстратов, таких как лактат и аммоний, может оказать вредное воздействие.
Реальность такова, что решение о переносе поздно формирующейся бластоцисты остается клиническим выбором, который в идеале должен включать надлежащую консультацию пациента в процессе принятия решения. Конечно, это непросто, поскольку имеющиеся на сегодняшний день доказательства содержат множество заявлений с оговорками, в основном из-за нехватки убедительных доказательств, подтверждающих или опровергающих использование 7суточных бластоцист.
❗Как это часто бывает, для создания надежной доказательной базы требуются дальнейшие должным образом спланированные исследования, но, учитывая редкость появления 7суточных бластоцист, это будет серьезной проблемой❗
