Сегодня лекарства проходят через большое количество тестов и проверок. И самое громкое название - это клинические исследования.
Однако так было не всегда. Потребовалась серьезная трагедия, чтобы фармкомпании начали не просто искать новые лекарства, но и проверять их действие.
Тренируйся на кошках
Вплоть до ХХ века проблемы лечения многих болезней были очень и очень серьезными. Какие-то лекарства, конечно, были, но требовалось искать больше хороших работающих лекарств.
Но идея "Не навреди" тоже никуда не пропадала, поэтому исследования безопасности лекарств, безусловно, проводились всегда. Про побочные эффекты лекарств тоже знали, но, как и сегодня, считали это неизбежной платой.
Однако исследования проводились в лайт-версии, на животных. Крысы, мыши, кролики. Если мышь не умерла и не заболела как-то совсем серьезно, то лекарство не опасно. Если заболела - надо смотреть, что там такое.
Антибиотик? Противосудорожное?
В 1940-1950-х годах мир познакомился с антибиотиками. И все пытались найти новые способы победить вредных микробов. Вот и немецкая компания Хеми Грюненталь проводила кучу опытов. В рамках одного опыта в 1954 году они нашли вариацию естественного вещества из нашего организма - глутаминовой кислоты. Новое вещество получило название "(±)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил) изоиндол-1,3-дион". Ну, или для простоты, талидомид.
По логике фармакологов талидомид должен был уменьшать судороги. Но эксперименты на животных показали, что с судорогами он не борется. Но зато талидомид показал интереснейший результат. Оказалось, что он не имеет передозировки. Сколько его ни кололи мышам и кроликам, ничего не менялось! Препарат полностью безвредный!
В 1955 году безвредный препарат разослали нескольким врачам Германии и Швейцарии. Для эксперимента на людях на тему противосудорожности. Судороги препарат не снимал вообще. Зато все пациенты сообщили, что начали отлично спать. Талидомид стал прорывом - успокоительное и снотворное без побочных эффектов и риска передозировки! Можно не бояться суицидников!
И вот в 1957 году талидомид выходит в открытую продажу в Германии. В следующие 3 года Талидомид под разными названиями выйдет в 47 странах мира - как отдельный препарат, как часть комплексных лекарств. Только в США талидомид не был зарегистрирован (хотя и до отказа в регистрации было продано около 2,5 миллиона таблеток).
А с 1958 года началась гениальная идея. Талидомид же успокоительное без передозировок и без побочных эффектов. А есть такие люди, которым успокоительное надо, а передозировка реально может быть вредна. Это беременные женщины. И после назначения оказалось, что талидомид не только безопасно успокаивает беременных без вреда для здоровья, но и снижает тошноту при токсикозе. Вот тут продажи взлетели просто бешено.
Катастрофа
Первые звоночки про побочные эффекты прозвенели почти сразу. Но компания отрицала наличие побочных эффектов, ссылаясь на материалы ранних исследований.
25 декабря 1956 года в семье одного из работников Хеми Грюненталь родилась дочь без ушных раковин. Это было очень печально, но дети с уродствами рождались всегда, такие вещи просто были.
Однако с 1958 года страны охватила эпидемия уродств. Рождались дети с изуродованными конечностями и внутренними органами. Статистика говорит, что только в ФРГ в 1959-1960 годах родилось до 3 тысяч детей с изуродованными конечностями и органами.
В 1961 году врачи забили тревогу. Потому что у матерей, не принимавших талидомид, пробемы касались тошноты и плохого сна - а у женщин, принимающих талидомид, рождались уроды. Тератогенный (то есть вызывающий травмирование ребенка в утробе матери) эффект был доказан, с 1962 года талидомид начал отзываться с рынка, в итоге талидомид можно было найти в аптеках и в 1963 году под некоторыми торговыми названиями.
По разным несколько лет приема талидомида привело к рождению 12 тысяч детей с врожденными дефектами, и лишь 5 тысяч из них прожили дольше года и осталичь инфвалидами на всю жизнь. Кроме того 40 тысяч человек по всему миру получили воспаление нервов периферической системы - периферический неврит разной степени тяжести. Хеми Грюненталь выплатила почти 600 миллионов марок компенсации немецким семьям. Производители в других странах тоже выплатили многомиллионные компенсации.
Как выяснилось потом, талидамид имел два варианта молекулы. Причем молекула одна и та же, но она хиральная - то есть несимметричная, и менялось только направление "закрутки" частей молекулы. И если молекула закручивалась вправо, то талидомид был безопасным и полезным, а если влево - мешал создавать кровеносные сосуды и вламывался в ДНК, мешая нормальному развитию плода. Причем попытки сделать только правильную закрутку были, и оказалось, что технически это возможно, но бесполезно - в организме закрытка может поменяться сама собой.
Кстати, СССР и советские страны эта беда обошла. Мы не стремились за западными патентами, лекарства старались разрабатывать собственные, и не старались тоннами производить антидепрессанты.
И вот тут, на ситуации Хеми Грюненталь, задумались все - и фармацевты, которым не хотелось выплачивать компенсации и терять репутацию, и государства, которым рождение больных детей и по-человечески обидно, и с общественной точки зрения неприятные последствия ведет.
Исследования как стандарт
Американцы громко выдохнули и наградили сотрудницу управления по продуктам питания и лекарствам FDA Френсис Келси, которая проявила инициативу и не допустила талидамид в США, личной премией президента США. После этого она стала чуть не самой почитаемой женщиной США - и даже членом Ордена Канады.
Но что, если в следующий раз исследование нового талидомида попадет не к такому принципиальному и умному специалисту? И вот в 1962 году в США принимается поправка Кехофера-Харриса, по которой надо исследовать не только общую безопасность на крысах, но и эффективность препарата. То есть действие на людей. Вскоре такие законы принимаются во всех странах, где стремление продать побольше лекарств может нанести вред людям.
Понятно, что исследования проводятся методом проб и ошибок, но постепенно они развиваются. И к 1996 году опыт всего мира сводится в разработанный учеными США, ЕС и Японии документ "Международные трехстороние правила надлежащей клинической практики" - ICH GCP. В США, ЕС и Японии этот документ был запущен в 1997 году. В России адаптированная версия запущена в 1998-м, а с 2005 года эти правила в полном объеме стали ГОСТом Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика".
ICH GCP рассказывает, как провести исследование лекарства, чтобы результаты были достоверными, какие отклонения от процедуры допустимы, а какие - нет.
Кому интересно, тот может прочитать детали, но мы пока остановимся на том, что любое исследование проходит в 6 этапов.
6 шагов к признанию лекарства
Правильное исследование начинается с анализа химического соединения без введения людям. Смотрится, как этот препарат действует, например, на бактерии и вирусы. Как он реагирует с синтезированными препаратами. Как на него реагируют культуры человеческих клеток и животные.
И если на этом этапе всё хорошо, то начинаются исследования на людях, которые называются клиническими исследованиями. А это было доклиническое исследование.
Изначально проверяется общая реакция. Человек вообще может проглотить таблетку? Или она ненормально глотается? Или она такая горькая, что проглотить нереально? А если с сахаром смешать? ОК, проглотили - как быстро вещество всасывается в кровь? Где накапливается? Как быстро выводится - и через что выводится. Это так называемая "Фаза 0".
На первой фазе оценивается общая безопасность. И здесь обычно препарат испытывается на здоровых людях. Исключение составляют такие препараты, которые здоровым людям вводить неэтично по определению - например, препараты химиотерапии, то есть заведомые яды, которые не могут быть безопасными по определению. Или заведомые наркотики. Здоровым людям вводятся разные дозы, определяется реакция организма на разные разовые дозы, на регулярный прием разных доз. Фиксируются первые побочные эффекты - как положительные, так и отрицательные. Делаются первые выводы об эффективности (например, лекарство от запора у здоровых людей вызвало диарею).
Если препарат в целом безопасен (то есть не травит человека, не вызывает каких-то очевидных повреждений здорового организма и понятно, в каких дозах препарат допустим), то он допускается ко второй фазе.
На второй фазе оценивается действие лекарств на больных людей. Пока еще не проверяется, лечит ли этот препарат. Может, и не лечит. Но организм больного человека может реагировать на то же лекарство как-то особо. Так вот, безопасен ли препарат для больных людей? Какие побочные эффекты возникнут у ослабленного организма? Как отреагирует организм на сочетание лекарства пациента с новым препаратом? Ну и, конечно, оценивается лечебный эффект.
Конечно, безопасность лекарства - вещь условная. У любого лекарства есть какой-то вариант, когда оно начинает действовать на организм негативно.
А вот на третьей фазе препарат, доказавший свою безопасность для разных групп пациентов оценивается на эффективность. Причем здесь оценка двойная - оценивается, работает ли препарат вообще, а еще - лучше ли он, чем другие, уже существующие лекарства. Ну потому, что миллион одинаковых лекарств никому не нужен. Может, препарат лечит лучше; может, у него меньше побочных эффектов, а может быть, он дешевле аналогов при том же полезном эффекте. Может, у него просто форма удобнее для использования.
Понятно, что чем дальше исследования, тем больше людей надо задействовать. Если в первой фазе достаточно 10-15 человек, то для третьей фазы нужны тысячи участников исследования.
Иногда в рамках исследования допускается соединение этапов. Чаще всего сочетают фазы 0 и 1, 1 и 2. Хотя в опасных случаях допускается сочетать фазы 2 и 3 - например, в рамках пандемии ковида все вакцины разрабатывались с одновременной проверкой безопасности и эффективности. Просто потому, что смертность от вируса делала оправданным риск для здоровья испытуемых - одно дело умереть с вероятностью 5%, и другое дело - получить головную боль с вероятностью в 10%. Но в любом случае контроль проводится - именно в результате контроля в ходе исследования были обнаружены побочные эффекты с сердечность недостаточностью у вакцин Файзер и мышечная боль у Спутника-V. А уже после официального завершения пандемии требования к разработке вернулись к старым.
Еще в отдельных случаях допустимо использовать незарегистрированный препарат с разрешения контролирующих органов - в случаях, когда другие методы лечения не дают эффекта и речь идет о риске смерти пациента.
Если исследования показали безопасность и эффективность препарата, то он официально регистрируется и допускается к продаже.
Но клинические исследования на этом не заканчиваются. Производители и наздорные органы еще несколько лет контролируют, как влияет новое лекарство на пациентов. Это называется шестой фазой или постклиническими исследованиями. Если обнаружится, что лекарство чему-то не соответствует, то регистрация может быть отозвана - так, например, в 2022 году наш Минздрав отменил регистрацию у 44 препаратов и 4 субстанций для приготовления лекарств. Причем иногда отзывается регистрация препарата вообще - а иногда просто конкретный производитель или какая-то форма препарата может быть признана некачественной.
Кстати, талидомид свою регистрацию всё-таки получил. Но, конечно, не как успокоительное для беременных - он используется для лечения проказы и в онкологии, где он показал отличную эффективность. Исследуется также действие талидомида при лечении СПИДа. И пациент при лечении талидомидом специально подписывает бумагу, что он не будет донором крови и спермы.
Максимально строгое соблюдение стандартов надлежащей клинической практики позволяет избежать новых трагедий. Увы, сегодня часто есть послабления в третьей фазе - отсюда рождаются всякие гомеопатические лекарства и препараты безопасные, но неэффективные. Так что еще есть куда развивать тему контроля за фармацевтикой.
---
Если вам нравится происходящее на канале, ставьте лайки, подписывайтесь, пишите ваши комментарии
