Прежде, чем говорить о статинах, которые используются профилактики сердечно-сосудистых событий, вызванных атеросклерозом, имеет смысл сказать пару слов об атеросклерозе.
Атеросклероз – хроническое заболевание, основные проявления которого связаны с образованием в стенке артерий специфических для данной патологии атероматозных бляшек, вызывающих нарушение кровотока в органах и тканях. Большая часть инфарктов миокарда и инсультов обусловлена атеросклерозом артерий сердца и головного мозга, соответственно.
На сегодняшний день существует множество теорий развития атеросклероза, но главными остаются две из них:
- Эндотелиальная, в основе которой лежит повреждение клеток эндотелия (внутреннего слоя сосудов).
- Инфильтрационно-комбинированная, в основе которой лежит инфильтрация («пропитывание») сосудистой стенки холестерином.
Существует несколько групп препаратов, снижающих уровень липидов (жиров) в крови:
- Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)
- Ингибиторы PCSK9
- Производные фиброевой кислоты (фибраты)
- Секвестранты желчных кислот
- Ингибиторы абсорбции холестерина
- Никотиновая кислота.
Каждая группа липидоснижающих (снижающих уровень липидов крови) препаратов имеет собственный механизм действия, различный потенциал и собственные показания к применению в зависимости от конкретного вида дислипидемии (нарушения обмена липидов (жиров) крови).
Статины, о которых пойдет речь, как и большая часть других липидоснижающих препаратов, назначаются с целью первичной и вторичной профилактики середчно-сосудистых заболеваний, связанный с атеросклерозом, например, ишемической болезни сердца (стенокардии, инфаркта миокарда). Это самая часто назначаемая группа препаратов для снижения уровня липидов крови и одна из самых назначаемы групп препаратов в принципе.
Механизм, посредством которого статины снижают риск инфаркта миокарда, не до конца ясен. Регрессия атеросклероза встречается у меньшинства пациентов, принимающих статины, а клинические улучшения появляются минимум за 6 месяцев до того, как возникает значимое уменьшение объема атеросклеротических бляшек.
Таким образом, статины, кроме своего липидоснижающего действия, способны оказывать и другие положительные эффекты: стабилизация бляшки (процесс уплотнения бляшки, препятствующий ее разрыву и образованию тромба), восстановления эндотелиальной функции (эндотелий (внутренний слой) артерий в норме выделяет вещества, препятствующие сужению сосудов), снижают склонность к тромбообразованию.
Сам же механизм липидоснижающего действия статинов неплохо изучен: статины блокируют работу фермента гидроксиметилглутарил-КоА редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), участвующего в синтезе холестерина в печени.
Статины в первую очередь снижают уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), или «плохого холестерина», в крови, но также способны снизить уровни липопротеинов очень низкой плотности, триглицеридов (на ~20-40%) и, пусть и незначительно, увеличить уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), или «хорошего» холестерина.
Эффективность статинов в снижении ЛПНП
После ингибиторов PCSK9, лечение которыми обходится в 25-30 тыс. рублей в месяц, статины являются наиболее эффективными препаратами для снижения уровня ЛПНП в крови.
Наиболее активными из статинов являются розувастатин и аторвастатин, и именно они чаще всего назначаются в РФ.
Розувастатин, как упоминалось выше, способен влиять на уровень липопротеинов высокой плотности («хорошего» холестерина), незначительно повышая его.
Аторвастстнит и розувастатин также являются наиболее эффективными в своей группе препаратами, снижающими уровень триглицеридов крови (в среднем 14-33%, максимально до 40-44%).
Побочные эффекты статинов
Побочные эффекты при приеме статинов возникают реже, чем при приеме любых других липидоснижающих препаратов. Рандомизированные клинические исследования показали, что терапия статинами сопровождается лишь незначительным повышением риска побочных эффектов по сравнению с плацебо.
Нарушение функции печени
Стойкое повышение уровней ферментов АСТ (аспартатаминотрансферазы) и АЛТ (аланинаминотрансферазы) в крови, свидетельствующее о повреждении клеток печени (внутри которых в норме эти ферменты функционируют), встречается у 0.5-3% пациентов, принимающих статины. Как правило, это встречается в течение первых трех месяцев терапии и является дозозависимым (чем выше доза препарата, тем выше риск развития).
Показанием для отмены препарата служит повышение уровней АСТ и АЛТ в 3 раза выше верхней граница нормы, т.е. ~100 Ед/л и более. К слову, некоторые исследования не показали разницы в частоте встречаемости повышения АСТ и АЛТ крови среди пациентов, принимающих статины и плацебо, а причинами такого повышения может быть жировой гепатоз и другие болезни печени, прием алкоголя и т.д.
Исследование, проведенное в Уэльсе и Англии, показало, что все статины в равной степени способны повысить уровни АСТ и АЛТ в крови, кроме флувастатина, которые повышает их сильнее остальных (в РФ не используется).
Описаны редкие эпизоды более серьезных поражений печени. Однако частота их встречаемости среди пациентов настолько мала, что не превышает частоту таких поражений печени в общей популяции людей.
Повреждение мышц
В отличие от сильно демонизированного повреждения печени, статин-ассоциированное повреждение мышц действительно имеет место и нередко служит поводом для отмены препарата.
Повреждения мышц при приеме статинов являются обратимыми (мышцы восстанавливаются после отмены статинов) и дозозависимыми (чем выше доза препарата, тем выше риск).
Истинная частота встречаемости статин-ассоциированной миопатии (поражения мышц при приеме статинов) остается предметом дискуссией. Многие крупные клинические исследования вообще не показали какого-либо повышения риска развития статин-ассоциированной миопатии у пациентов, принимающих статины, по сравнению с плацебо.
В тоже время в реальной практике поражение мышц встречается не так редко, и в одном небольшом исследовании (420 здоровых участников) прием максимальной дозы аторвастатина (80 мг в сутки) в течение 6 месяцев привел к появлению мышечной боли у 9.3% участников, против 4.6%, принимающих плацебо.
Механизм развития этих осложнений пока изучается. Возможными причинами называют различные варианты генов, влияющих на метаболизм, транспорт и действие статинов.
Например, белок, кодируемый геном SLCO1B1, необходим для транспорта статинов из кровотока в печень, где они и должны оказывать свой эффект на синтез холестерина. При мутациях этого гена захват статинов печенью уменьшается, а концентрация их в крови возрастает, что приводит к их избыточному воздействию на мышцы.
Статины также могут провоцировать появление антител к ГМГ-КоА редуктазе (на которую они, собственно, и действуют), присутствующую, кроме печени, в мышцах. Результатом этого является развитие аутоиммунной миопатии – поражения мышечной ткани собственной иммунной системой.
Некоторые исследования показали (а другие – нет), что статины способны снижать синтез в мышцах коэнзима Q (убихинона), играющего важную роль в образовании энергии. К слову, в исследовании оценивались эффекты симвастатина, который практически не применяется в РФ в последнее время.
Описаны и другие возможные причины мышечной токсичности, включая влияние растительных стеролов, атрогина-1, поствоспалительного стресса.
Поражение мышц при приеме статинов проявляется:
- Симптомами мышечного дискомфорта, включая боли, скованность, судороги вскоре после физической нагрузки. При этом в крови может отсутствовать повышение уровня фермента креатинфосфокиназы (КФК), характерное для повреждения мышц.
- Мышечной слабостью
- Миозитом (воспалением мышц)
- Мионекрозом – «омертвлением» мышечной ткани, проявляющимся повышением уровня КФК в крови минимум в 3 раза выше верхней границы номы (в тяжелых случаях до 50 раз и более).
- Рабдомиолгизом – мионекрозом с миоглобинурией (появлением мышечного белка в моче) или острым повреждением почек (повышение уровня креатинина в крови минимум на 44 мкмоль/л).
Из применяемых в РФ статинов (по сути, у нас применяют розувастатин, аторвастатин и, реже, питавастатин) аторвастатин в большей степени ассоциирован с риском повреждения мышц. Розувастатин безопасен в дозе 20 мг, но может спровоцировать рабдомиолиз (разрушение мышц с повреждением почек) при приеме в дозах, превышающих максимально допустимые (выше 40 мг в сутки).
Факторы, повышающие риск развития статин-ассоциированной миопатии:
- Предсуществующее нейромышечное заболевания, например, боковой амиотрофический склероз (БАС), которым страдал Стивен Хокинг. Как ни странно, но снижение уровня холестрина в крови уменьшает продолжительность жизни пациентов с БАС.
- Гипотиреоз (дефицит гормонов щитовидной железы в организме). После компенсации гипотиреоза, т.е. приеме адекватной дозы левотироксина, симптомы миопатии исчезают, и прием статинов можно возобновить.
- Выраженный дефицит витамина Д (ниже 10-12 нг/мл). Восполнение этого дефицита может предотвратить развитие статин-ассоциированной миопатии.
- Совместный прием с некоторыми другими препаратами: циклоспорином, антибиотиками из группы макролидов (азитромицин, кларитромицин), некоторыми противогрипковыми средствами, препаратами для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, кобицистат) и вирусного гепатита С (симепревир, партитапревир), веропамилом, дилтиаземом, амиодароном (доказано для симвастатина), ниацином, гемфиброзилом и др.
- Употребление грейпфрутового сока. Грейпфрутовый сок инактивирует фермент CYP3A4, необходимый для метаболизма статинов. Его инактивация приводит к повышению концентрации статинов в крови. Не рекомендуется употреблять больше 240 мл сока или больше половины грейпфрута в день людям, принимающим статины.
Нарушение функции почек
Статины предположительно способны вызывать протеинурию (выделение белка с мочой) путем нарушения активного транспорта низкомолекулярных белков в почечных канальцах. Однако протеинурия при приеме статинов, вероятно, является доброкачественно находкой.
Отмечены редкие случаи нарушения функции почек у пациентов, принимающих розувастатин в дозе 80 мг в сутки, т.е. в 2 раза превышающей максимально допустимую (40 мг в сутки). Но даже в этом случае не совсем ясно, является ли именно розувастатин причиной почечного повреждения, т.к. эти пациенты принимали и другие потенциально нефротоксичные препараты.
Нарушение поведенческих и когнитивных функций
Отмечены редкие случаи развития раздражительности и агрессии у пациентов, принимающих статины. На сегодняшний день не установлено, имеет ли здесь место причинно-следственная связь.
Ретроспективные исследования обнаружили риск развития делирия у пожилых пациентов, принимающих статины, в послеоперационном периоде. Причинно-следственную связь также установить не удалось.
Несмотря на серьезные опасения, пока не удалось установить связь между приемом статинов и развитием деменции или болезни Альцгеймера. Более частая встречаемость этих состояний среди лиц, принимающих статины, объясняется тем, что прием статинов, снижая риск середечно-сосудистых событий, позволяет пациентам «дожить» до того возраста, когда деменция или болезнь Альцгеймера обычно развивается.
В одном большом обсервационном исследовании была обнаружена ассоциация между началом приема статинов и острым ухудшением памяти (в течение 30 дней), однако такая же ассоциация была выявлена и с другими липидоснижающими препаратами. Специалисты все же утверждают, что в их практике встречаются редкие пациенты, испытывающие когнитивные побочные эффекты статинов, исчезающие после их отмены и возобновляющиеся при повторном назначении терапии. Некоторые из этих пациентов не испытывают побочных эффектов при переводе другой препарат из группы статинов.
К слову, когнитивные расстройства чаще встречаются при приеме липофильных (жирорастворимых) статинов (например, аторвастатин), чем при приеме гидрофильных (водорастворимых), таких как розувастатин.
Стоит отметить, что некоторые исследования, напротив, указывают на то, что статины предупреждают развитие деменции.
Увеличение риска развития сахарного диабета 2 типа
Прием статинов повышает риск развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и предрасположенных людей, а также может ухудшать гликемический контроль (уровень глюкозы крови, который удалось достигнуть на фоне лечения) у пациентов, которые уже имеют сахарный диабет.
Риск развития СД 2 типа одинаково повышает прием жирорастворимых (аторвастатин) и водорастворимых (розувастатин) статинов. И хотя производители питавастатина (Ливазо) заявляют о том, что их препарат в исследованиях не показал увеличения риска развития СД 2 типа, этот побочный эффект, вероятно, как минимум частично связан с прямым блокирующим действием статинов на ГМГ-КоА редуктазу, т.е. на тот самый фермент, блокировка которого нарушает синтез холестерина. Подтверждением этому служит факт более высокой распространённости СД 2 типа среди людей с врожденным дефектом этого фермента.
Риск развития СД2 типа боле высок среди пациентов, принимающих статины в высоких дозах.
Анализ 2016 года показал, что прием аторвастатина в дозе 40 мг в сутки в среднем приводит к появлению 50-100 новых случаев СД 2 типа на 10 000 пациентов.
Снижение эффективности вакцин
Несколько обсервационных исследований показали, что прием статинов может снижать иммунный ответ на вакцину от гриппа у пожилых пациентов
Снижение синтеза андрогенов (мужских половых гормонов)
Некоторые (но не все) исследования показали, что статины способны снижать синтез андрогенов (мужских половых гормонов) у мужчин и женщин. Хотя этот эффект невелик и, вероятно, не имеет клинического значения.
Риск развития рака, катаракты, нейропатии (поражения периферических нервов)
Ни смотря на не которые опасения, связанные с отдельными докладами, на сегодняшний день убедительных доказательств этому, что прием статинов может повышать риск развития рака, катаракты или нейропатии.
В целом, статины являются доказано эффективными и довольно безопасными препаратами с относительно невысокой стоимостью. При этом они являются едва ли не самой демонизированной группой препаратов, особенно в постсоветском пространстве. Причиной этого может быть их повсеместное использование. Ведь демонизируя статины, производители и распространители «натуральных» БАДов могут легко продвинуть свои продукты в широкие массы.