Исследователи из четырех стран обнаружили, что тошнота и рвота беременных связаны с повышенной чувствительностью материнского организма к гормону GDF15, который в больших количествах вырабатывается в тканях плода. Отчет о работе опубликован в журнале Nature, ему также посвящен редакционный материал.
Тошноту и рвоту испытывают примерно 70 процентов беременных, она может быть легкой и преходящей, а может причинять серьезный дискомфорт. При 0,3–3 процентах беременностей наблюдается наиболее тяжелая форма этого состояния — чрезмерная рвота, или гиперемезис, беременных. Она часто приводит к потере массы тела, электролитным нарушениям, становится причиной госпитализации и может нести угрозу жизни матери и ребенка, однако ее причины остаются малоизученными. Полногеномный анализ почти 54 тысяч беременных, проведенный в 2018 году, показал, что тошнота и рвота беременных любой тяжести связаны с генами GDF15 и IGFBP7. Первый из них кодирует гормон GDF15 из суперсемейства трансформирующего ростового фактора бета (TGF-β), второй — один из белков, регулирующих связывание инсулиноподобных факторов роста с их рецепторами. Оба они принимают участие в регуляции прикрепления плаценты, аппетита и истощения, но возможные механизмы их действия при тошноте беременных тогда не изучались.
Этим занялся Стивен О’Рахилли (Stephen O’Rahilly) из Кембриджского университета с коллегами из Великобритании, США, Хорватии и Шри-Ланки. Учитывая, что имеющиеся реактивы для измерения уровня GDF15 в крови зачастую не учитывают его нередкий генетический вариант H202D (с заменой гистидина на аспарагиновую кислоту в 202 положении), они воспользовались иммунохимическим анализом, менее подверженным этой ошибке. Измерение уровня GDF15 примерно на 15-й неделе беременности у 168 женщин с рвотой и 148 без тошноты или рвоты выявило у первых значительно более высокие показатели. Аналогичные результаты были получены в сравнении 57 женщин с гиперемезисом беременных и 56 с небольшими проявлениями тошноты и рвоты.
Анализ беременностей, при которых у матери и плода различались генетические варианты GDF15, показал, что основная доля этого гормона, циркулирующего в материнской крови, имеет плодное происхождение. Изучение более редкой мутации C211G, связанной с десятикратно увеличенным риском гиперемезиса беременных, дало неожиданный результат — оказалось, что ее наличие у матери значительно снижает уровень циркулирующего GDF15 вне беременности.
Полногеномный анализ генетических вариантов, независимо связанных с высоким риском гиперемезиса беременных, в когорте из более чем 18 тысяч участниц проекта Generation Scotland Study указал, что у носительниц какой-либо из двух аллелей с самой сильной связью — rs45543339 и rs1054221 — также снижен базовый уровень GDF15 в отсутствие беременности. Менделевская рандомизация и статистическая колокализация помогли подтвердить причинную связь между высоким уровнем циркулирующего GDF15 вне беременности и снижением риска гиперемезиса при ее наступлении — отношение шансов (OR) 0,70 на повышение уровня гормона в размере одного стандартного отклонения (95-процентный доверительный интервал 0,65–0,76; p = 6,98 × 10-17).
Протективный эффект хронической сенситизации низкими дозами GDF15 против тошноты при однократном введении большой подтвердили и в экспериментах на мышах. Дополнительный опрос пациенток с бета-талассемией, при которой уровень GDF15 резко повышен в течение жизни, выявил, что лишь около пяти процентов из них в случае беременности испытывают тошноту или рвоту против более 60 процентов среди в остальном совпадающих женщин.
Таким образом, вырабатываемый плодом GDF15 с высокой вероятностью служит причинным фактором тошноты и рвоты беременных, причем тяжесть этого состояния определяется чувствительностью к нему материнского организма. Она, в свою очередь, по меньшей мере частично обусловлена уровнем выработки этого гормона у женщины до беременности. Полученные результаты могут открыть путь к разработке патогенетического лечения и профилактики гиперемезиса беременных, заключают авторы работы. При этом остается вероятность, что обнаруженный механизм — не единственный, отвечающий за развитие тошноты и рвоты беременных. Так, например, в дальнейшем необходимо разобраться, какую роль в этом может играть кодируемый геном IGFBP7 белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста.
Ранее в статистических исследованиях (без разбора механизмов и возможных причинно-следственных связей) было обнаружено несколько любопытных фактов о тошноте и рвоте беременных. К примеру, оказалось, что у страдающих ей женщин реже случаются выкидыши, а сама она может служить механизмом эволюционного отбора, приводящим к более частому рождению девочек.
