Действие игры происходит в 1992 году, в вымышленном штате Сан-Андреас. Игрок управляет главным героем Карлом Джонсонам по кличке Си-Джей, . Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса в 1987 году из-за смерти своего младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон Джонсон по кличке Свит. В город он приехал на похороны своей матери, Беверли Джонсон. Она была убита врагами Свита во время драйв-бая
На пути домой Си-Джея задерживает офицер полиции Лос-Сантоса Фрэнк Тенпенни, глава подразделения по специальным операциям C.R.А.S.Н (акроним от Community Resources Against Street Hoodlums, — «Общественные ресурсы против уличных хулиганов»; в официальной русской локализации — Департамент по борьбе с организованной преступностью). Тенпенни обвиняет Си-Джея в убийстве другого члена C.R.A.S.H., офицера Ральфа Пенделбери, которого он сам же и устранил после того, как Пенделбери начал расследовать незаконную деятельность Тенпенни. Впоследствии Тенпенни и его сослуживец Эдди Пуласки, шантажируя Карла сфабрикованным обвинением против него, принуждают его работать на них, убивая людей, представляющих угрозу для преступной деятельности Тенпенни.
После разговора в полицейской машине Си-Джея выбрасывают в самом центре враждебного к нему криминального района, находящегося под контролем афроамериканской уличной банды Ballas. Поскольку Карл представляет банду Семей Гроув-стрит, Балласы являются его заклятыми врагами.
Благополучно добравшись до дома своей семьи, Си-Джей встречает в нём своего старого друга Мэлвина Харриса по кличке Биг Смоук и едет с ним на похороны своей матери.
На кладбище Карл встречается со своим старшим братом Свитом, сестрой Кендл и старым другом Лэнсом Уилсоном по кличке Райдер. Свит с самого начала агрессивно ведёт себя по отношению к Си-Джею, Кендл же настроена доброжелательно. Сразу после появления Карла между ним и Свитом происходит ссора, и Кендл уходит, заявив, что отправляется повидаться с Цезарем Виальпандо — своим парнем. Как выясняется, Цезарь — главарь враждебной мексиканской банды Варриос Лос-Ацтекас, и Свит категорически против его отношений с Кендл. На обратном пути Свита, Биг Смоука, Райдера и Си-Джея обстреливают Балласы из машины, и им приходится спешно возвращаться в родной квартал на велосипедах.
Далее по сюжету игры Карл начинает мало-помалу втягиваться в криминальную деятельность своей банды, закрашивая теги вражеских группировок, участвуя в стрельбе из автомобиля на ходу против Балласов, совершая кражи оружия для членов своей банды и захватывая территории группировки Баллас и латиноамериканской банды Лос-Сантос Вагос. Видя значительный вклад Си-Джея в общее дело, Свит постепенно смягчается по отношению к Карлу и в конце концов между братьями происходит примирение.
По просьбе Свита Карл отправляется на соревнования лоурайдеров, в которых участвует мексиканский бойфренд Кендл. После того, как Си-Джей побеждает в соревновании, он встречается с Цезарем Виальпандо, который предлагает ему свою дружбу. Именно Цезарь впоследствии открывает Карлу глаза на предательство его старых друзей Биг Смоука и Райдера, связавшихся с коррумпированным C.R.A.S.H. и бандой своих заклятых врагов Баллас. В тот день, когда Карл узнаёт об измене, банда Семей Гроув-стрит во главе со Свитом совершает очередной налёт на Балласов. Чтобы предупредить брата, Си-Джей мчится через весь город на место перестрелки и обнаруживает Свита раненым. Карл вступает в неравный бой с многочисленной бандой Балласов, зная, что с минуты на минуту к месту разборок должна прибыть полиция. В тот момент, когда бандитов окружают копы, члены банд убегают, а Карл остается с раненым братом. Их арестовывают.
Свита помещают в тюремный госпиталь, а Си-Джей остается на свободе, с условием, что он будет продолжать работать на Тенпенни и Пуласки. Его увозят в небольшой населённый пункт Эйнджел-Пайн, подальше от Балласов и Биг Смоука, где он выполняет поручения Тенпенни, знакомится с Праведником , белым хиппи, у которого Тенпенни покупает наркотики, участвует в гонках, организованных представителем китайских Триад Ву Зи Му, встречается с кузиной Цезаря Каталиной, психически нездоровой особой, с которой он совершает несколько ограблений, причём за короткое время их знакомства Каталина успевает влюбиться в Карла, изнасиловать его и порвать с ним отношения, уехав в Либерти-Сити с гонщиком Клодом (главным героем GTA III) в конце миссии «Прощай, любимая…».
В этой же миссии Си-Джей выигрывает в гонке с Клодом гараж в Сан-Фиерро. Только приехав на место, Карл понимает, что его обманули — гараж оказывается заброшенным и набитым рухлядью и мусором, и только вмешательство Кендл не позволяет Си-Джею отказаться от него. При помощи Праведника Карлу удается собрать команду для работы в гараже — механиков Дуэйна, Джетро и электронщика Зеро. В дальнейшем он вместе с Цезарем также занимается угоном автомобилей. В Сан-Фиерро, как и в Лос-Сантосе, присутствуют банды — это китайские Триады и враждующая с ними вьетнамская группировка «Па́рни из Дананга», а также латиноамериканцы Сан-Фиерро Рифа.
Во время своего пребывания в Сан-Фиерро Карл помогает своему новому другу Ву Зи Му в войне с вьетнамскими бандами и противостоит преступному синдикату «Локо», в котором состоит его бывший кореш Райдер. Постепенно Си-Джей входит в доверие к одному из членов синдиката, сутенёру Джиззи Би, затем через него выходит на других членов — Ти-Боуна Мендеса и его партнёра Майка Торено — агента ЦРУ, использующего доходы от наркобизнеса для финансирования латиноамериканских повстанцев. Сначала Си-Джей устраняет Джиззи, затем при помощи Цезаря и китайских Триад, возглавляемых Вузи, срывает встречу синдиката «Локо» с картелем Биг Смоука, убивает Райдера, Мендеса и сбивает вертолёт с Торено на борту. Предполагается, что Майк Торено мёртв, однако впоследствии он вновь появляется, уже не как наркоторговец, а как правительственный агент, на которого Карл работает, чтобы освободить своего брата.
Затем по сюжету игры Карл попадает в Лас-Вентурас, город развлечений, списанный с Лас-Вегаса. Получив долю в казино Ву Зи Му «Четыре дракона», Си-Джей помогает Триадам разобраться с итальянской мафией, организует и осуществляет ограбление конкурирующего казино «Калигула». Глава мафии дон Сальваторе Леоне угрожает Карлу по телефону, на что герой лишь дразнит дона. После выполнения очередного задания (убийства ещё одного нежелательного лица) Карл отдаёт досье (улику против Тенпенни) Фрэнку. Получив досье, Тенпенни вырубает лопатой Джимми Эрнандеса, молодого полицейского, убившего офицера Пенделбери под давлением Тенпенни и Пуласки и сдавшего Тенпенни, не желая быть таким же коррумпированным копом. Тенпенни уезжает вместе с досье, приказывая Карлу вырыть могилу для Эрнандеса и для самого Карла, которого должен пристрелить Пуласки. Но внезапно приходит в себя Эрнандес и пытается ударить Пуласки, но последний выстрелил ему в живот, и тело Эрнандеса падает прямо в могилу, вырытую Карлом. После убийства Пуласки пытается скрыться на автомобиле, попутно грязно высказываясь о семье Карла. Карл в порыве ярости догоняет его и убивает.
Также в Лас-Вентурасе Карл спасает от самоубийства скатившегося рэпера Мэдд Догга, которого затмил О-Джи Лок. Позже, в Лос-Сантосе Си-Джей помогает Мэдд Доггу вернуть раймбук рэпера.
После своего возвращения в Лос-Сантос Си-Джею наконец удается добиться от Торено освобождения своего брата. Вместе с братом они едут домой, на Гроув-стрит, и обнаруживают родной квартал в полном запустении. Впоследствии главному герою приходится заново захватывать все вражеские районы. Офицера Тенпенни арестовывают и судят. Но по каким-то причинам все свидетели исчезли (убиты Карлом или пропали без вести), из-за чего продажный офицер был оправдан. Это вызывает недовольство жителей Лос-Сантоса и массовые беспорядки в городе. В финальной части сюжета Свит выясняет секретное местоположение дворца Биг Смоука и его самого, после чего Карл и Свит отправляются туда. Си-Джей с боем врывается во дворец и убивает всю охрану. После этого он поднимается на 4 этаж, где обнаруживает Биг Смоука, курящего крэк и играющего в видеоигру. Си-Джей предлагает Смоуку сдаться, но тот в ответ достаёт боевой дробовик. В перестрелке Карл смертельно ранит Смоука, после чего тот, умирая, признаётся Карлу, за что он предал банду.
Однако свидетелем перестрелки становится офицер Тенпенни, нацеливший свой дробовик на Карла и заставляя его набить свой чемодан деньгами. После этого он неудачно пытается убить Си-Джея и поджигает лабораторию. Карлу удаётся прорваться к выходу, но к этому времени Тенпенни уже уезжает на пожарной машине. Свит, желая отомстить Тенпенни, цепляется за конец лестницы. Карл устремляется в погоню за пожарной машиной. Си-Джей подъезжает к машине так, что Свит падает на капот его машины, после чего братья Джонсоны меняются местами (Свит ведёт машину, Си-Джей отстреливается от Балласов, Вагосов и копов). На счастье братьев, Тенпенни теряет управление, и машина падает прямо на родную улицу Карла и Свита. После автокатастрофы Тенпенни выбирается из машины и умирает от полученных ран на глазах Карла, Свита, Цезаря, Кендл и непонятно откуда взявшегося Праведника. Си-Джей направляет на Тенпенни ствол, но Свит его останавливает, говоря, что «он сам погиб в автокатастрофе и никто в этом не виноват». Карл остаётся в Лос-Сантосе и становится новым менеджером Мэдд Догга. Сам же Мэдд Догг получает награду «Золотой диск». На последних секундах кат-сцены Карл решает выйти на улицу, «чтобы посмотреть, что там происходит»…
