Краткий экскурс в историю, и о чем вообще идет речь: в 2006г. японским исследователем Шинья Яманака и его коллегами успешно перепрограммировали взрослые клетки, такие как кожные фибробласты, в плюрипотентные стволовые клетки с помощью введения четырех транскрипционных факторов - Окт4, Sox2, Klf4 и c-Myc. Простым языком: превратили старые клетки в молодые.
Естественно проблемы на этом не закончились: синтез любых белковых молекул достаточно дорогое удовольствие, плюс, при введении извне, возникают проблемы с транспортировкой внутрь клеток, изначально было ясно что в рутинном применении такой подход не сработает.
Дальше были созданы ГМО мышки у которых можно было включить эти факторы посредством сигнального вещества, получены множественные положительные эффекты вроде продления жизни, восстановления зрительного нерва, функции почек и других. Естественно все это хорошо для исследовательских целей, но не для практического применения (делать ГМО человечков, на законных основаниях, пока никто не будет).
У многих возник резонный вопрос можно ли имитировать действие этих транскрипционных факторов с помощью соединений небелковой структуры, и ответ, как мы теперь знаем -можно.
Мир уже сказал спасибо за факторы Яманаки их первооткрывателю, присудив ему нобелевскую премию в 2012г., осталось сказать спасибо небезызвестному Дэвиду Синклеру и другим причастным включая В. Н. Гладышева и Александра Тишковского. https://www.aging-us.com/article/204896
Теперь о том что они сделали: идентифицировали шесть химических смесей, которые менее чем за неделю, не нарушая клеточную идентичность, восстанавливали молодой геномный профиль транскрипции и обращали транскриптомный возраст.
Переводя на человеческий язык: превратили старые клетки в молодые, в этот раз без страшной для многих аббревиатуры ГМО, и получили тот же положительный эффект что ранее у генномодифицированных мышей. И для людей далеких от данной тематики: ранее без генных модификаций было возможным только замедление старения а не обращение вспять.
Если подробнее, то произошло следующее: введение терапии в течение четырех дней привело к снижению экспрессии до 43,2% (82) генов, активированных возрастом, и увеличению экспрессии до 65,3% (213) генов, подавленных возрастом. Процесс называется методом EPOCH, от английского "эпигенетическое программирование здоровья старых клеток".
То есть клетки себя вели как клетки в 2 раза моложе, чем до обработки.
Было 2 варианта коктейля с наилучшими показателями:
Приведенная ниже информация не должна использоваться для самолечения, и предоставлена в ознакомительных целях, перед применением любых препаратов или БАД необходимо проконсультироваться с врачом, могут быть противопоказания.
У мышей: CHIR99021, E-616452, вальпроевая кислота, форсколин, транилципромин.
За цифро-буквенными названиями скрываются препараты которые планируются клиническому применению для лечения фиброза (ранее такие изменения считались необратимыми, собственно как и возраст), лечения онкологии. Другая часть уже используется в медицинской практике, в том числе и в РФ. Форсколин на данный момент и вовсе зарегистрирован как БАД.
Радует в этом деле еще один момент: у данных веществ понятен механизм действия, что открывает дорогу к поиску аналогов среди уже допущенных к использованию препаратов. Например CHIR99021 это ингибитор фермента GSK3α/β и есть вещества ингибирующие данный фермент уже использующиеся в медицинской практике, например препараты лития. Для погруженных в тему это довольно старый знакомый, и его антивозрастным эффектам посвящено не одно исследование, теперь становится несколько яснее почему он действовал подобным образом и чем он может быть дополнен. Кроме этого есть множество исследований посвященны и доказывают положительное влияние лития на теломеры (концевые участки хромосом, являющиеся одним из лимитов деления клетки и мишенью для антивозрастной терапии), что является возможным свидетельством того что будут решены сразу три проблемы: поведение эпигенома, ограничение запаса стволовых клеток и сенесценция (зомби клетки). Это три из 5 проблем антивозратсной медицины рассматривающихся как основные в настоящий момент.
E-616452 является ингибитором TGF-β, среди веществ с влиянием на данный фермент есть старый для многих знакомый Индол-3-Карбинол, он же проявляется аналогичные вальпроевой кислоте свойства в ингибировании гистондеацетилазы, и опять же часто можно встретить упоминания о его антивозрастной активности.
Смысла искать аналоги форсколину, он довольно широко распространен (это вещество получаемое из экстракта корня крапивы).
Транилципромин относится к ингибиторам МАО, которые используются, в основном, как антидепресанты.
Почему подбор аналогов имеет смысл, при том что общая эффективность может быть ниже?
Ну естественно кроме пути вниз, есть путь и наверх.
Кроме этого используя аналоги из препаратов уже одобренных к применению на людях, можно значительно приблизить момент когда данная терапия будет изучена на людях, и затем доступна к применению с предсказуемыми результатами, и если они будут положительными то значительно увеличится финансирование.
Откуда уверенность что это может сработать? Как я писал ранее многие из препаратов непрямых аналогов оригинального коктейля из исследования уже исследовались, с положительными результатами в антивозрастной сфере.
А с препаратами из оригинальной комбинации, все несколько более непредсказуемо, абсолютно неизвестно когда начнется использование того же CHIR99021, скорее всего не ранее 2035г, и приведенных в исследовании комбинациях он такой не один.
Если внимательно рассмотреть комбинацию использовавшуюся на тканях человека:
с мышами совпадают там только ингибиторы GSK3α/β и ингибиторы TGF-β, остальные вещества отличаются это: ингибиторы ROCK, Аgonist of the Smoothened receptor, ингибиторы тирозинкиназы, Activates retinoic acid receptor (RAR). И ни один препарат из оригинальной для исследования комбинации не используется в клинической практике, то есть в лечении обычных людей на данный момент. Соответственно необходимость подбора аналогов и исследования действия этих комбинаций становится еще очевидней.
И в данном вопросе наибольшую проблему вызывают препараты влияющие на Аgonist of the Smoothened receptor, так как открыли их совсем недавно, соответственно совершенно неизвестно какие вещества помимо используемого в эксперименте могут влиять на данный путь. Единственное что удалось найти это растение (Дрок красильный), но информации очень мало, что можно сказать что почти нет.
С остальными проще: RAR-это ретинойды (к ним например относится витамин А часто фигурирующий как антивозрастное средство в косметике), а как ингибитор ROCK и тирозинкиназы может проявлять себя Куркумин (не опять, а снова).
Вывод: Если кому то все еще непонятно, почему это главное событие антивозрастной медицины этого десятилетия то перечислю по пунктам:
- Реверсивный эффект на возраст без применения генной терапии, получен впервые.
- Широкие возможности подбора аналогов.
- Многие непрямые аналоги компонентов уже одобрены к применению на людях.
- Наконец то ясен вектор развития.
- Результаты на животных будут хорошо переносимы на людей с небольшими корректировками.
Цитата из исследования: "Несмотря на различия в составе мышиных и человеческих химических коктейлей, оба оказывают влияние преимущественно на одну и ту же группу генов, что указывает на то, что эффекты могут работать через общие пути."