Если в рабочей памяти непосредственное участие принимает префронтальный кортекс, то долговременная эксплицитная память определяется процессами, происходящими в гиппокампе и связанными с ним структурами медиальной височной доли.
Долговременное сохранение информации в гиппокампе не представляется зависимым от постоянных вспышек нейронов, а определеяется долговременными изменениями и прочностью синаптических связей. Гиппокамп получает мультимодальную сенсорную и пространственную информацию от соседнего энторинального кортекса. Основные волокна гиппокампа направляются от его пирамидальных нейронов СА1 региона и проецируются обратно на энторинальный кортекс и субикулум - другую медиальную височную структуру. Стоит отметить, что нейроны региона СА1 играют важную роль в процессах обучения и памяти и , по - видимому, выраженное снижение памяти демонстрируемое некоторыми пациентами связано с повреждением именно этого региона , эта гипотеза дополняется многими экспериментальными исследованиями на моделях животных. Информация от энторинального кортекса распространяется на СА1 нейроны двумя проводящими путями возбуждения , прямым и непрямым. Вместе эти входящие волокна обозначают термином "перфорантные проводящие пути". Прямой путь берет начало от нейронов III поля энторинального кортекса. Аксоны этих нейронов формируют синапсы на очень отдаленных ( дистальных) апикальных дендритах СА1 гиппокампа ( эти перфорантные проекции также называют темпороаммониевыми путями) .
Информация от непрямого пути идет от нейронов II поля энторинального кортекса , направляясь СА1 нейронам посредством трисинаптического пути. В инициальной части этого пути аксоны нейронов поля II проецируют свои волокна посредством перфорантного пути на грануллярные клетки зубчатой извилины ( эта область считается частью гиппокампа). Аксоны грануллярных клеток отдают проекции аксонов в мшистые фибры ( mossy fiber pathway) для возбуждения пирамидальных клеток в СА3 регионе гиппокампа.
В конечном счете, СА3 аксоны отдают проекции посредством Schaffer коллатерального пути , возбуждая более проксимальные регионы дендритов СА1 пирамидальных клеток. Считатется доказанным тот факт, что СА1 пирамидальные нейроны получают кортикальную информацию посредством двух проводящих трактов , причем СА1 нейроны сравнивают информацию в непрямом круге с сенсорной информации , поступающей от прямого пути. Исследования показывают что прямой и непрямой проводящие пути к СА1 необходимы для процессов нормального обучения и памяти.
Повреждение непрямого Schaffer коллатерального проводящего пути ограничивает способность мышей выполнять задания на комплексное пространственное обучения и тесты на память , хотя при этом некоторые формы пространственного обучения отсаются интактными. Повреждение прямого пути к СА1 не имеет прямого влияния на процессы памяти, но ингибирует способность животных переводить начальные воспоминания рабочей памяти в долговременную память ( этот процесс обозначают термином "консолидация") . Генетическая инактивация прямого пути также влияет на эпизодическую память , которая может оказывать влияние на сохранение ( определение ) временных отношений ( связей) между двумя и более событиями.
В 1973 году T. Bliss и T. Lomo открыли , что инициальная стадия трисинаптического проводящего пути - перфорантный путь от II поля энторинального кортекса к гранулярном нейронам зубчатой извилины - очень чувствителен к предшествующей активности. Кратковременные , высокочастотные обучающие стимулы ( тетанус) обеспечивают феномен долговременной потенциации ( LTP) , долговременно увеличивая амплитуду возбуждающего постсинаптического потенциала ( EPSPs) в грануллярных нейронах зубчатой извилины ( синаптическая потенциациия в миндалине обусловливает чувство страха). Последующие исследования показали, что кратковременная высокочастотная стимуляция может индуцировать формы LTP во всех трех синапсах трисанптического проводящего пути, также как на прямом перфорантном пути синапсов СА1 нейронов. Долговременная потенциация может продолжаться от нескольких дней до нескольких недель , с помощью имплантируемых электродов . LTP можно также получить на срезах гиппокмпа и в клеточной культуре , которая сохраняется в течениии нескольких часов.