Следующий после безопасности, людей интересует вопрос эффективности вакцинации. А я точно не заболею? а у меня точно будут антитела? а этих антител будет достаточно? на эти вопросы в каждом конкретном случае точно и с гарантией ответить невозможно. Это все индивидуальные реакции, которые совершенно непредсказуемы. Есть определенные возрастные предположения, у малых детей и пожилых взрослых иммунная система слишком молодая и слишком старая, потому иммунный ответ будет ниже. Но возраст далеко не единственный фактор.
только пневмококковые конъюгированные вакцины и пероральные ротавирусные вакцины (ПРВ) ежегодно предотвращают, 23,8 млн. и 13,6 млн. случаев заболевания детей в возрасте до 5 лет в странах с низким и средним уровнем дохода, соответственно
Есть какие-то факторы, которые влияют на иммунный ответ после вакцинации, у разных людей разная выработка Т и В лимфоцитов после вакцинации. Например, титры антител после инактивированной сезонной вакцины против гриппа, могут различаться у разных людей в ~100 раз, ответы антител на конъюгированные пневмококковые вакцины и вакцину Hib различаются до 40 раз, а ответы на БЦЖ у младенцев различаются до 10 log-крат.
Особенно это ярко выражено в разных регионах, между странами с низким и высоким уровнем дохода.
Посмотрите на кратинку:
Причины, по которым есть эта разница, что иммунный вакцинный ответ снижен в странах с низким уровнем дохода, до конца конечно неизвестны. Особенно эта разница видна на оральных вакцинах (ротавирусная, полиомиелитная, холерная, брюшной тиф).
Например, средние титры IgA в ответ на ротавирусную вакцину у младенцев из стран с низким уровнем дохода, где высокий уровень кишечных инфекций, в четыре раза ниже, чем у младенцев из стран с высоким уровнем дохода. Недавний метаанализ по Rotarix и RotaTeq (ротавирус) показал, что эффективность этих вакцин в странах с высоким уровнем доходов 98% через 2 недели и 94% через 12 месяцев, а в низких 66% и 44%, соответственно. Также с ОПВ (оральная полио), у 100% привитых ОПВ в странах с высоким уровнем дохода определяется иммунная защита, тогда как в странах с низким- только у 70%.
При этом у парентеральных вакцин, таких как DTP-HepB-Hib, уровень иммуногенности сопоставимый между странами. Другие парентеральные, показывают разницу. Пример- грипп. Эффективность вакцины была выше в когортах из стран с более высоким социально-экономическим статусом. ТОже самое касается других разрабатываемых вакцин, против Эболы, или желтой лихорадки. При этом недавний метаанализ по поводу антител на 7-, 10- и 13-валентные пневмококковые конъюгированные вакцины (PCV7, PCV10 или PCV13) показал, что в исследованиях, проведенных в Африке, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана, титры антител были выше, чем в Европе и Америке. Почему так- не ясно, возможно у них меньше пневмококка.
Т-клеточный ответ также различается. Та же прививка БЦЖ, через 3 месяца после вакцинации у 100% младенцев в Великобритании наблюдался ответ интерферон-γ, тогда как среди младенцев в Малави этот показатель составил лишь 53%.
Помимо вариации между странами с разным доходом, вариация есть и внутри одной страны между столицей и сельской местностью.
По оценкам специалистов, во всем мире 77 млн. детей, получающих вакцину БЦЖ, и 5 млн. детей, получающих ротавирусную вакцину, недостаточно защищены от заболеваний, против которых направлены эти вакцины.
Факторы, влияющие на вакцинный ответ в целом:
Это целый комплекс, самых бытовых факторов, которые потенциально могут влиять на иммунный вакцинный ответ и его силу.
- ряд внутренних факторов (возраст, пол, генетика, соматические заболевания)
- перинатальные (как протекала беременность, здоровье матери, послеродовый период, роды, вес при рождении, доношенность и тд)
- поведенческие факторы (курение, алкоголь, физ активность, сон, стресс)
- питание, рацион, вес
- факторы окружающей среды: индустрия или сельская местность, географическое положение, сезон, размер семьи, контакт с токсинами
все это влияет на:
- Предшествующую иммунизацию, глистные инвазии, инфекции, тренированность врожденного иммунного ответа
- Микробиот и его состав
К этому всему примешиваются качество и состав самой вакцины и получается результат выше или ниже.
Как ни странно будет для большинства, но генетика это только 30% влияния. Остальные 70 это факторы окружающей среды, как показывают нам исследования у близнецов.
Ученые и исследователи пытались модулировать все эти факторы, например, добавлять антигельминтные перед вакцинацией, или пробиотики, но успеха это не принесло, разница не исчезла, что говорит о том, что это комплексный процесс. Потому нужно понять механизмы и делать вакцины с их учетом.
Так почему такая разница между странами?
Некоторые из факторов:
Преэкспозиция к патогену
Хороший пример БЦЖ и микобактерии. В БЦЖ содержится аттенуированный штамм микробактерии крупного рогатого, Mictobacterium Bovis, но тесно связанный с возбудителем туберкулеза человека. На защитный эффект БЦЖ может очень влиять присутствие в окружающей среде других, нетуберкулезных микобактерий.
Глвная гипотеза, объясняющая этот феномен:
Гипотеза блокирования– когда предсуществующие иммунные реакции ускоряют удаление БЦЖ, препятствуя размножению живых аттенуированных бактерий, что необходимо для индукции эффективного вакцинного ответа. Фактически иммунный ответ на другие микобактерии быстро пожирает бцж и она не успевает размножится, чтобы качественно простимулировать иммунный ответ на нее. Существенным для этой гипотезы является то, что контакт с нетуберкулезными микобактериями не вызывает никакой или незначительную защиту от туберкулеза. Вот такая вредная блокировка.
Гипотеза блокирования может быть применена и к ротавирусной инфекции. У детей с более высокими титрами материнских антиротавирусных IgG после вакцинации наблюдается более низкий уровень сероконверсии.
Этот же эффект замечен при исследовании малярийной вакцины и других.
Повышенная иммунная активация
Почему у пожилых людей низкий ответ на вакцинацию? потому что иммунная система стареет, она как умудренная старушка с громадным опытом, на мелочи не реагирует, у нее уже нет на это сил- раз, два- она умеет измерить свои возможности и не тратить силы, поберечь на большую болезнь, очень условно. В общем возрастные изменения, такие как пожизненное воздействие иммунологических триггеров и снижение способности иммунных клеток к самообновлению, приводят к уменьшению пула молодых Т- и В-лимфоцитов, что наряду со стерильным воспалением низкой степени, что характерно для пожилого возраста, есть причина плохого ответа на вакцины.
В странах с низким уровнем дохода происходит примерно тоже самое: постоянные триггеры иммунной системы, в основном за счет воздействия микроорганизмов и паразитов, начиная с раннего возраста, может привести к воспалению (опять же низкого уровня, иммунная система как бы работает на повышенных оборотах, тк постоянные триггеры вокруг) и состоянию повышенной активации как врожденных, так и адаптивных иммунных клеток, истощению пула наивных молодых лимфоцитов, что ухудшает иммунный ответ на вакцинацию.
Старея мы теряем наивные молодые Т и В лимфоциты, их попросту становится меньше, все больше Т и В лимфоцитов памяти за жизнь, а молодые постепенно перестают вырабатываться. НО у нас есть разница в их количестве между людьми, живущих в разных географических регионах/странах с разным уровнем приверженности к инфекциям (ну и с доходом заодно, оно коррелирует)).
Например, при исследовании сопоставимых по возрасту детей из Бангладеш и США было обнаружено значительное сходство иммунных профилей на первом году жизни, однако в возрасте 2-3 лет у детей из Бангладеш было больше дифференцированных CD4+ Т-клеток и меньше моноцитов и наивных Т-клеток по сравнению с их сверстниками из США. Важно отметить, что зрелость Т-клеток у детей из Бангладеш соответствовала таковой у взрослых жителей США.
Сравнение иммунных профилей лиц, проживающих в сельских и городских районах Сенегала и в Нидерландах, также показало градиент в доле наивных Т- и В-клеток у молодых взрослых: самый низкий уровень в сельских районах Сенегала, затем в городских районах Сенегала, после чего в Нидерландах. Это коррелирует с наибольшим воздействием микроорганизмов и паразитов в сельской местности Сенегала и наименьшим - в Нидерландах. И еще много много примеров.
Разумеется, у детей продолжительность воздействия факторов окружающей среды меньше и, следовательно, уровень иммунной активации может быть ниже, что не оказывает большого влияния на вакцины, вводимые в раннем возрасте. Однако и ротавирусная, и холерная вакцины оказались менее эффективными у детей из Бангладеша.
Все это требует еще детального исследования.
Иммунная экзальтация.
Она тоже может быть причиной. Онко пациенты, что получают ингибиторы чекпоинтов, имеют более высокий ответ на вакцинацию от гриппа, чем те, кто не получает терапию ингибиторами чекпоинтов.
Если долго стимулировать рецептор, однажды он перестанет отвечать. Примерно это порой происходит с иммунной системой. На клетках выпускаются специальные рецепторы, что тормозят ее активность. Чекпоинты блокируют эти рецепторы, иммунная система работает эффективнее. Этот момент требует изучения в отношении вакцинации, ибо в странах с низким доходом иммунная система постоянно под атакой патогенов и не только.
Искажение иммунного ответа
Иммунная система находится в постоянном балансе между агрессией и толерантностью. Иммунные реакции должны быть включены, когда нужно и выключены во время, также системе постоянно нужно контролировать состояние гиперактивации.
Различные инфекции и болезни могут сместить этот баланс, особенно, когда они хронические. Например, при хронической гельминтозной инфекции защитный Th2-клеточный ответ нарушается, возникает так называемый "модифицированный Th2-клеточный ответ", с высоким уровнем IL-10 и IgG4 и низким уровнем IgE, а не типичный Th2-клеточный ответ, с высоким уровнем IL-4, IL-5 и IgE. Как мы знаем, именно IgE участвуют в борьбе с гельминтами, а IgG4 наоборот тормозящие антитела, которые не особенно способны запускать уничтожение.
Мы понимаем, что в странах с низким доходом и в сельской местности гельминтозов больше, чем в столице европейской страны. Исследования находят подтверждение, в виде большего количества регуляторных клеток у сельских, и прочих факторов, которые направлены на торможение. На самом деле это логично все, режим толерантности имеет 2 стороны медали. Для вакцинных дел это не лучший режим. Тормозящие механизмы не позволят широко ответить на стимуляцию вакциной. Кстати есть исследования, когда проводили дегильментизацию и потом воспалительный ответ на антигены малярии повышался. Есть и метаанализ, где показано, что иммунный ответ на вакцины хуже в популяциях, где высокое бремя хронических гельминтозов. Острые так не влияют. В общем иммунная система так занята сдерживанием гельминтозов и адаптации жизни с ними, что ей плевать на вакцины.
Итого
Как ни крути все завязано на микробном фоне, в котором живет человек. Микробный фон меняет (повышает/понижает) точку гомеостаза иммунной системы.
- В сельской местности/странах с низким доходом иммунная система находится в толерантном режиме. Познакомившись один раз, на второй раз не реагирует.
- Плюс к этому врожденный иммунитет тренированный, за счет частых инфекций. А это несколько противоположное явление толерантности. Это некая настройка в клетках типа нейтрофилы, моноциты, дендритные клетки, когда их базовое состояние в состоянии боеготовности ответить на повторный вызов патогена, причем необязательно того же самого.
Вот эта схема толерантность- тренированный иммунитет, требует изучения, ибо они противоположны, один снижает повторную встречу, другой наоборот, готов на нее бурно среагировать. Лежит ли она в основе низкого вакцинного ответа?
Далее моя спекуляция. Лежит или не лежит. Думаю это просто адаптационный механизм. Много инфекций– организму необходимо защищаться. ВРожденная иммунная система в этом деле крайне эффективна, реагирует мгновенно. Организму выгодно иметь реактивную врожденную иммунную систему, то есть тренированный иммунитет. Повторные встречи с тем же или другим патогеном– быстрая реакция и уничтожение на месте. При этом толерантность– это Т и В лимфоциты в очень большом проценте. Тк встречи с патогенами постоянны, организму не выгодно на них бурно реагировать, иначе организм прикажет долго жить. Плюс гельминтозы в большом количестве, хронические формы, где толерантность–механизм выживания. То есть иммунная система так приспосабливается, гасит одно звено, уводя в толерантность, и активирует на низкий старт другое, врожденную иммунную систему, чтобы справлялась сама. некий баланс.
В итоге лежит? вакцинация это адаптивная иммунная система, та самая, которая в режиме толерантности. Соответственно иммунный ответ на вакцины более низкий, можно предположить. Ученым нужно проверять эту гипотезу и в целом теорию толерантность–тренированный иммунитет.
В индустриальном мире нет вот этого всего, надобности нет. Наоборот, недостаточно контактов с инфекционными и прочими агентами, а значит нет иммунная система "на отдыхе". (что имеет свои последствия в виде аутоиммунных и аллергических). Но ответ на вакцины выше.
И это мы еще не касались непосредственных эффектов микробиоты на иммунную систему и ее регуляцию.
