В мире колоссальное количество заболеваний, для которых по-прежнему не найдено лекарство из-за комплексности заболевания или сложности его протекания, что ученым не хватает ресурсов для воссоздания процессов в организме для обнаружения мишени, на которую нужно воздействовать.
Вообще сложные заболевания (в конце названий которых будете слышать "патия", как пример) могут также встречаться у узкого круга лиц, поэтому из-за низкого спроса разработка инновационного средства не представляется целесообразной для фармацевтических компаний/иных исследовательских лабораторий (спрос рождает предложения, но, увы, спрос бывает ничтожно низок).
Вирусные и микробиологические заболевания ежегодно поддаются мутациям (изменения в генотипе бактерии/вируса), а частое применение антибиотиков вызывает резистентность (то есть толлерантность к лечению) к имеющимся антибактериальным препаратам, что требует разработки новой молекулы для уничтожения возбудителей заболевания.
Начать вопрос о пути создания лекарственного средства (ЛС) стоит с того, что само средство может быть:
- инновационным, то есть до создания этого ЛС никогда не было активной молекулы/действующего вещества (ДВ)/активного фармацевтического ингридиента или субстанции (АФИ или АФС) (привожу синонимы, если захотите загуглить информацию);
- воспроизведенным или дженериковым, то есть на этот АФИ истек патент и другие компании теперь могут его синтезировать и продавать фармацевтическим компаниям, которые будут включать в состав ЛС. (Для этого ЛС исключается стадия поиска молекулы ДВ)
Путь создания ЛС обычно занимает 20-25 лет (!) и его можно разделить на несколько этапов:
1. Разработка молекулы ДВ
2. Разработка состава всего ЛС
3. Доклинические испытания (на лабораторных животных)
4. Клинические испытания (на людях)
5. Перенос технологий из лабораторий на крупносерийное производство ЛС (то есть на завод)
6. Регистрация ЛС
7. Вывод на рынок ЛС
1. Разработка молекулы ДВ
Исследователи пытаются простроить процесс на биологических моделях (искусственные ткани, лабораторные животные (крысы, мыши, кролики), пациенты (такое бывает крайне редко, но за ними однозначно наблюдают всеми возможными способами (анализы биологических жидкостей, тестирование)) или информационных систем (базы данных белковых структур организма https://www.rcsb.org/docs/general-help/organization-of-3d-structures-in-the-protein-data-bank) для обнаружения мишени, на которое будет действовать ЛС (предположим, Сибутрамин (ЛС против ожирения) блокирует (=ингибирует) рецепторы обратного захвата серотонина и адреналина, поэтому при разработке ДВ изучали эту структуру организма).
После того, как ученые определили мишень, на которую будет действовать ЛС, начинается этап разработки самой молекулы, подбирают известные структуры и "примеряют" на мишень, определяя степень сродства (как ключ к замку), изменяя радикалы молекул (вешают разные игрушки на ёлку, чтобы молекула подействовала на мишень). Оставляют 10-15 молекул и синтезируют их химическим путем. Основное вещество готово, теперь осталось обличить его в нужную лекарственную форму.
2. Разработка состава всего ЛС
В зависимости от пути введения ЛС технологи разрабатывают состав жидкой (например, раствор для ампул или флаконов) или твердой (таблетка, капсула и др.) лекарственной формы. Обычно вспомогательные вещества (все вещества в составе ЛС, кроме АФС) занимают 90-95% от всего веса/объема ЛС для сохранения стабильности в течение всего срока годности, сохранения качества и безопаности (и эффективности как само собой разумеющееся :)).
Иногда разработчики хотят исследовать разность применения ЛС в разных лекарственных формах, например сравнить эффективность таблетки или капсулы, раствора или суспензии, поэтому приходится разрабатывать несколько составов под 10-15 АФС. После того, как получена стабильная лекарственная форма мы переходим на стадию доклинических исследований, где обычно исключаются неэффективные составы.
3. Доклинические испытания (на лабораторных животных)
Прежде, чем приступить к испытаниям на людях, разработанные ЛС должны быть оценены на безопасность и токсичность применения у крыс, мышей, кроликов, более финансово обеспеченные компании используют обезъян как наиболее приближенную модель к человеческому организму. Для доклинических исследований не походят мышки и крыски из магазинов, требуется отдельная линия, выращенная в специальных условиях (стоимость 1 животного абсолютно разная, но поверьте, исследователям их нужно минимум 100 для достоверного исследования. привожу первую попавшуюся ссылку из интернета с ценами https://spf-animals.ru/labanimals/mice/).
Никто из животных не страдает, существуют регламентированные международные правила, которым следуют лаборатории доклинических испытаний, проходящие регулярные проверки со стороны надзорных органов. (https://www.alta.ru/tamdoc/19kr0202/, правила GLP (good laboratory practice))
После применения ЛС с животными проводят различные манипуляции, после которых оценивают безопасность применения на особях, а также наблюдают их потомство, чтобы изучить вероятность возникновения как тератогенного эффекта (когда препарат оказывает негативное влияние на плод, например Талидомидовая трагедия), так и влияния на передачу генетической информации.
Помимо безопасности оценивается предварительная эффективность ЛС, продукты его метаболизма в организме. Далее исследователи уже на этой стадии стараются сминимизировать количество составов и потенциальных АФИ для сокращения затрат на последующие испытания, поэтому как промежуточный итог - 2-3 ЛС переходят на клиническую стадию.
4. Клинические испытания (на людях)
Этот этап является одним из самых затратных, так как помимо участия самих людей, заказчик должен платить персоналу больницы, в рамках которой проводится исследование. Клинические исследования делятся на 4 больших фазы, проводящихся последовательно:
Фаза I:
- проводится на здоровых людях (добровольцах), до 100 человек
- рассматривается переносимость однократной дозы ЛС (например, нужна 1 таблетка на 1 прием, после чего наблюдают за реакцией организма)
- изучаются фармакокинетика (что организм делает с веществом) и фармакодинамика (что вещество делает с организмом (эффективность и нежелательные реакции))
Фаза II:
- проводится на испытуемых с заболеваниями, более 100 человек
- изучается эффективность ЛС в зависимости от дозировки => подбирается оптимальная дозировка, смотрят на переносимость, безопасность
Фаза III:
- проводятся исследования, доказывающие эффективность препарата (сравнивают или со стандартной терапией, или с плацебо-группой (принимают пустышкой))
- на осовании этой фазы происходит подготовка документов для регистрации ЛС
Ура, у нас остался 1 победитель, который проходит дальше.
Клинические исследования естественно регламентируются с попутными проверками (есть отдельная профессия - монитор клинических исследований) с помощью правил GCP (good clinical practice), ttps://docs.cntd.ru/document/456005160
Фаза IV:
- после вывода на рынок ЛС происходит изучение эффектности и безопасности пациентов до тех пор, пока происходит обращение препарата путем исследований в больницах, обработки жалоб по фармаконадзору, на качество ЛС (да, да, принимая ЛС мы все в той или иной степени подвержены этой фазе, ведь аллергическую реакцию никто не отменял).
5. Перенос технологий из лабораторий на крупносерийное производство ЛС (то есть на завод)
Когда определись с победителем, то технологию производства ЛС начинают воспроизводить на заводе. Не каждая фармацевтическая компания имеет свой завод, потому что это очень дорого. Некоторые пользуются контрактными производственными площадками (как аутсорссинг услуги), на которых сотрудники делают все необходимое (документация, процессы) для надлежащего производства ЛС (требования GMP (good manufacturing practice), https://www.alta.ru/tamdoc/16sr0077/, 1 инспекция стоит около 2,5-3 миллионов рублей).
6. Регистрация ЛС
Сотрудники фармацевтических компаний или агентств по регистрации ЛС собирают огромный комплект бумажек (https://www.alta.ru/tamdoc/16sr0078/), который несут в Минздрав, куда также сдаются образцы ЛС с производства для оценки параметров качества (подлинность, количественное определение и специфические параметры для конкретной ЛС) (сдача всего происходит за денежки, которые можно найти на просторах законодательной базы). После положительного решения о регистрации ЛС выдается регистрационное удостоверение (РУ) фармацевтической компании (она становится держателем РУ (ДРУ)), что дает право на реализацию ЛС на рынке.
На этой стадии компания должна продумать дизайн упаковки и продумать стратегию продвижения ЛС на рынке (реклама (безрецептурные ЛС), работа с врачами и аптеками).
7. Вывод на рынок ЛС
Ура! Они сделали это! Собрав определенные документы и подгрузив в автоматизированную информационную систему Росздравнадзора, компания реализует свою продукцию крупным дистрибьюторам, через которых ЛС появляется в аптеках.
Итоги.
Пересмотрите лишь песчинки описания каждой стадии пути создания ЛС и представьте количество ресурсов, в частности денег, которые стоит потратить на заработную плату сотрудникам каждой стадии, на расходные материалы, а если не с 1/2/3 раза получилось найти подходящую молекулу/мишень? а если побочное дейстие выявилось на 3 фазе клинического исследования? После выхода на рынок лишь спустя несколько лет компания начинает получать прибыль от своей работы длинною в 20-25 лет.