Клиническое исследование раскрывает первые доказательства того, как мозг физически перестраивается в первый месяц при приеме ССРИ и связи между нейропластичностью и депрессией.
#антидепрессанты #нейропластичность #депрессия #психическое_здоровье #синапсы #нейронауки #лечение_депрессии #психиатрия #психология #мозг
Клиническая депрессия считается одним из наиболее поддающихся лечению расстройств настроения, но ни само состояние, ни применяемые против него препараты полностью не поняты. Лекарства первой линии, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), вероятно, увеличивают количество нейромедиатора серотонина, улучшая коммуникацию между нейронами. Но вопрос о том, как SSRIs на протяжении времени изменяют настроение человека, так и остается без полноценных ответов.
Фактически, SSRIs часто не работают. Ученые оценивают, что более 30 процентов пациентов не получают пользы от этого класса антидепрессантов. И даже когда они помогают, настроительные эффекты SSRIs проявляются через несколько недель, хотя химически они достигают своей цели уже через день или два. (SSRIs повышают уровень серотонина в мозге, блокируя "транспортный" белок, который снижает уровень серотонина.) "Это действительно стало головоломкой для многих людей: почему так долго?" - говорит Гитте Кнудсен, нейробиолог и невролог из Копенгагенского университета в Дании. "Вы принимаете антибиотик, и он начинает действовать сразу же. Это не относится к SSRIs".
Эксперты предложили теории о том, что вызывает задержку, но для Кнудсен наиболее убедительные теории связаны с способностью наших мозгов физически перестраиваться со временем: это черта, называемая нейропластичность. Во взрослом возрасте мозги редко создают новые нейроны, но они начинают формировать новые межнейронные связи, называемые синапсами. В сущности, они приспосабливаются, перестраиваясь. "Вот что происходит, когда мы занимаемся физическими упражнениями и учимся чему-то новому", - говорит Кнудсен. Это преобразование улучшает когнитивные функции и эмоциональную обработку. Кнудсен считает, что перестройка также может освободить человека от циклов негативного размышления - особенности депрессивных эпизодов.
Кнудсен считает, что SSRI частично обязаны своей эффективности повышению нейропластичности. В своей статье, опубликованной в журнале Molecular Psychiatry в начале этого месяца, ее команда показала, как они проверили эту теорию на людях, благодаря особому виду ПЭТ-скана, разработанного в последние несколько лет. Они набрали 32 человека, чтобы принимать SSRI эсциталопрам (также известный под торговой маркой Лексапро) или плацебо в течение одного месяца. Затем они попросили людей сделать ПЭТ-скан в конце исследования и использовали радиоактивные маркеры, чтобы отследить, где в мозге формировались новые синапсы.
Чем больше времени человек провел на антидепрессанте перед своим мозговым сканированием, тем больше сигналов синапсов команда обнаружила - это прокси для увеличения связей. "Это одно из первых доказательств того, что эти лекарства действительно требуют времени для работы, и они действуют, увеличивая количество синаптических контактов между нервными клетками", - говорит Кнудсен.
Это открытие позволяет сделать вывод, что SSRIs улучшают нейропластичность в течение первых недель или месяцев лечения, и что нейропластичность способствует преимуществам препаратов - и задержке, прежде чем пользователи почувствуют себя лучше. "Это было парадоксально", - говорит Джонатан Ройзер, когнитивный нейрофизиолог из Лондонского университетского колледжа, не участвовавший в работе. Поскольку химические эффекты лекарств происходят на протяжении нескольких дней, "нужно было объяснить, почему изменение настроения не происходит немедленно".
Это действительно важно не только для общего научного понимания, но и для улучшения нашей способности лечить пациентов ", - говорит Камилла Норд, когнитивный нейроученый из Университета Кембриджа в Великобритании, не являющаяся частью команды Кнудсена. "Это может помочь нам нацелить лечение на конкретные подгруппы пациентов - или, возможно, помочь нам понять, почему оно не работает у некоторых людей".
Поскольку SSRIS были изобретены около 40 лет назад, нейроученые и психологи хотели знать, как именно они работают. Исследования уточнили роль серотонина около 20 лет назад, доказав, что когда уровень серотонина повышается, мозг отклоняется от негативных предрассудков в обработке эмоций. Но эти мгновенные изменения в восприятии недостаточны для облегчения симптомов. "Вам нужно накопить более положительный опыт с течением времени, чтобы выйти из депрессивного состояния", - говорит Ройзер. "Раньше это было концом объяснения".
Одна из теорий, объясняющих задержку между началом лечения SSRI и изменением настроения, заключается в том, что мозгу требуется несколько недель, чтобы перенастроить уровень серотонина. Представьте себе это как обратную связь: Изначально, после увеличения уровня серотонина с помощью SSRI, мозг отвечает, замедляя производство нейромедиатора. Вместо поддержания усиления, уровень серотонина снова падает. "Это похоже на термостат", - говорит Кнудсен. Мозгу требуется время, чтобы приспособиться.
"Это довольно упрощенное объяснение, которое помогает врачам попытаться объяснить пациентам, почему это занимает время и что делают эти лекарства", - говорит Кнудсен. Но, как нейролог, надеющийся улучшить лечение, Кнудсен не удовлетворился этим ответом, частично потому, что исследования на крысах подразумевали, что происходит более сложная ситуация. Эти исследования показали, что у самок-крыс, которым ежедневно давали дозы SSRIs, формировались новые синапсы в их зрительной коре и гиппокампусе, областях мозга, связанных с обучением и памятью. Это указывало на то, что SSRIs вызывают нейропластичность.
Однако до примерно семи лет назад ученым не удалось воспроизвести эти исследования у людей, поскольку не было способа измерить плотность синапсов без удаления ткани мозга. Затем в 2016 году исследователи разработали способ обнаружения синаптической активности в живых человеческих мозгах во время ПЭТ-скана. Эти сканы обнаруживают свет, излучаемый радиоактивными "метками", которые прикрепляются к конкретным белкам. Пациенту вводят инъекцию этих радиоактивных маркеров, которые распространяются на целевые белки в мозге. Скан показывает карту, где именно находятся эти белки.
Ученые быстро начали использовать метод PET для изучения расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и шизофрения, убедив Кнудсена в его силе для исследования психического здоровья. Таким образом, ее команда организовала двойную слепую рандомизированную клиническую пробу, в которой здоровым участникам ежедневно предлагалось принимать стандартную дозу 20 миллиграммов SSRI или плацебо. Через три-пять недель команда собирала PET-сканы синапсов в некортексе и гиппокампе каждого человека. В этом случае ярлыки были разработаны для прикрепления к белку на соединении между нейронами. Их отслеживание позволяло составить карту синапсов мозга, что позволяло ученым измерять синаптическую плотность.
Их гипотеза была проста: участники, принимавшие лекарство вместо плацебо, должны были показать большую синаптическую плотность. Эта гипотеза оказалась неверной.
"С первого взгляда, это казалось немного разочаровывающим", - говорит Кнудсен. Существенной разницы между синапсами в группах, принимавших лекарство и плацебо, не было. Но недостаток в исследовании стал его спасательным кругом. По логистическим причинам PET-скан каждого человека проводился в течение 24-35 дней после первой дозы препарата. Это внесло новую переменную в эксперимент - продолжительность, и позволило исследователям провести новый анализ.
"Мы смогли заметить увеличение только тогда, когда мы начали более пристально смотреть на время", - говорит Кнудсен. Участники, которые принимали лекарство дольше, имели больше синапсов, чем те, кто провел на нем меньше времени. А для тех, кто принимал плацебо, время не имело никакого значения. Кнудсен считает, что это означает, что эти синаптические изменения накапливаются в течение нескольких недель, необходимых для активации SSRIs.
Норд говорит, что биологическое объяснение датской команды хорошо дополняет психологическую теорию о том, что усиление положительных эмоций оказывает накопительное воздействие на настроение. "Два объяснения совместимы", - говорит Норд, автор книги "Сбалансированный мозг: наука о психическом здоровье", которая была выпущена в сентябре. "Они объясняют это на разных уровнях".
"Это другая перспектива, чем раньше", - соглашается Ройзер. "Это добавляет дополнительную важность этой идее о том, что для изменения окружающей среды в более положительную сторону необходимы накопительные изменения со временем, что может объяснить, как люди восстанавливаются от депрессии".
Нейропластичность может быть противоядием для мучительных повторяющихся мыслей, которые часто присутствуют при депрессии. "Почти так, как будто мозг застыл в нездоровом паттерне, который укрепляет себя", - говорит Кнудсен. Если руминация усиливает негативное мышление, то формирование новых связей предлагает способ выбраться, говорит она, "как если бы у вас была кнопка сброса, которая заставляет вас думать иначе".
Но Марк Расеник, нейрофизиолог из Чикагского университета Иллинойса, не спешит делать широкие выводы на основе того, как здоровые участники исследования Кнудсена реагировали на ССРИ. Он говорит, что антидепрессанты влияют на настроение больше у депрессивного человека: "Что они делают здоровым людям? Ответ - не много".
Кнудсен согласна с тем, что здоровые участники могут менее реагировать на нейропластические эффекты по сравнению с людьми, у которых поставлен диагноз клинической депрессии, и она говорит, что следующая фаза проекта, включающая участников с депрессией, продолжается.
Расеник представляет себе ПЭТ-исследование, проводимое только на депрессивных пациентах, все получающих одно и то же ССРИ в первый раз. Некоторые участники не получат пользы от лекарства, поэтому такая установка может сравнить нейропластичность у тех, кто получает пользу, с теми, кто не получает.
В 2016 году команда Расеника предложила еще одно биологическое объяснение тому, почему эффекты антидепрессантов задерживаются, когда они обнаружили, что ССРИ постепенно накапливаются в мембране определенных клеток мозга у крыс. Они могут не оказывать влияния, пока не достигнут критического уровня. Основываясь на пилотном исследовании, опубликованном Расеником в прошлом году, в будущем этот аспект действия ССРИ может позволить врачам с помощью анализов крови быстро измерять, реагирует ли пациент на лекарство. Тем не менее, Расеник считает, что нейропластичность также является важным фактором. "Иметь доказательства из живых человеческих мозгов критично", - говорит он.
ПЭТ-сканы становятся безотказным ресурсом для измерения связей в человеческих мозгах. "Очень редко есть возможность провести такой эксперимент", - говорит Норд. "Они дают нам довольно необычное окно в процессы, которые происходят при этом лечении". Команда Кнудсена также использовала их для изучения эффектов псилоцибина, и другая команда исследовала эффекты кетамина. "То, что показывает эта статья, - это то, что можно обнаружить образование новых связей", - добавляет Ройзер.
Проблема состоит в том, что ПЭТ-сканы и радиоактивные метки стоят исследователям тысячи долларов на каждого участника. (По данным Кнудсен, около 4500 долларов за скан в этом исследовании). Однако выгоды могут перекрыть затраты, если они улучшат лечение. Почти каждый пятый взрослый в Соединенных Штатах получил диагноз клинической депрессии, что делает ее "основным фактором смертности, заболеваемости, инвалидности и экономических затрат", - согласно CDC.
Rosier говорит, что эта новая статья предполагает, что может быть полезным ускорить формирование синапсов, возможно, с помощью ускорителя, который может дополнять ССРИ. "Можно представить, что эти нейропластические изменения стимулируются во время антидепрессантного лечения, возможно, делая их происходящими быстрее", - говорит Ройзер. Это может помочь многим людям, которые тратят месяцы, пытаясь найти подходящий препарат. Но все еще многое нужно узнать о том, почему депрессия отличается от человека к человеку и как предсказать наилучшее лечение. (Недавно одобрен антидепрессант, который быстро действует на нейромедиатор GABA вместо серотонина, для лечения послеродовой депрессии, но не для общей депрессии.)
Кнудсен сравнивает лечение депрессии с лечением лихорадки. Антибиотики не могут уничтожить каждый вид бактериальной инфекции, и они ничего не делают, если лихорадка вызвана вирусом. Поэтому врачи должны знать точную причину лихорадки, если они хотят быть уверенными в препарате, который они дают. Нейронауки жаждут такого же понимания биологических причин депрессии. "Ожидать, что одинаковый вид медикамента будет полезен для всех пациентов с депрессией, возможно, немного наивно", - говорит Кнудсен. "Многое имеет смысл переосмыслить, что на самом деле является депрессией и как ее следует лечить."
Подписывайся: https://t.me/trivsin