Депрессивное расстройства влечет за собой ряд неблагоприятных последствий, имеющих медико-социологическое значение, существенно влияет на качество жизни и адаптационные способности. Длительная и тяжелая депрессия, смешанная с хроническими соматическими или неврологическими заболеваниями, может привести к попытке самоубийства.
Несмотря на большую медицинскую и социальную значимость, четкой концептуализации, объясняющей причины и механизмы развития, не существует. Было предложено несколько теорий, объясняющих возникновение депрессии, и они были подтверждены биохимическими, иммунологическими и физиологическими исследованиями. Параллельно с хорошо известными «моноаминовыми», «цитокиновыми» и «стресс-индуцированными» (гипоталамус-гипофиз-надпочечниковая (HPA) ось и теории стресса) моделями депрессии наблюдаются явления измененной нейропластичности и нейрогенеза головного мозга, а также десинхроноза циркадных ритмов ( хронобиологическая модель) были предложены для объяснения возникновения депрессии.
Исследования семей и близнецов предоставили убедительные доказательства вклада генетических факторов в риск депрессии. Например, метаанализ данных исследований близнецов показывает, что уровень наследственности депрессии составляет 37% (95% ДИ: 31%-42%), а данные семейных исследований показывают двух-трехкратное увеличение риска депрессии. у потомков первой степени тяжести пациентов с депрессией.
С 1978 года, когда было опубликовано первое исследование, посвященное выявлению возможных генов-кандидатов, связанных с РД, во всем мире было проведено множество исследований по поиску генов, участвующих в прогрессировании депрессии. На основе имеющихся данных о предполагаемых нейробиологических механизмах, лежащих в основе РД, было проанализировано более 100 генов-кандидатов с целью выявления возможных ассоциаций между их аллелями и риском возникновения депрессии или ее симптомов. Исследования патогенеза Депрессии дали противоречивые результаты. Развитие технологии ДНК-микрочипов позволило проводить полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) для поиска факторов риска возникновения депрессии независимо от существующих в то время гипотез, объясняющих патогенез депрессии. Однако GWAS с использованием больших наборов образцов, включая тысячи пациентов с различными формами ДД и десятки тысяч пациентов в метаанализах, не смогли выявить какие-либо конкретные локусы, ответственные за предрасположенность к ДД. Эти исследования также не определили однозначно биологические механизмы, лежащие в основе патогенеза патологии ДД. Эта неспособность четко определить генетические ассоциации и лежащие в их основе механизмы указывают на то, что депрессия является сложным многофакторным гетерогенным психическим расстройством. Вероятно, предрасположенность к ДД определяется скоординированным действием многих генов и их взаимодействием друг с другом и с разнообразными факторами окружающей среды. Также вероятно, что каждый ген сам по себе вносит относительно небольшой вклад в патогенез заболевания.
Стресс как причина депрессивных расстройств
Хронический стресс и стрессовые жизненные события в раннем возрасте являются сильными проксимальными предикторами возникновения депрессии. Хотя реакция на стресс подразумевает стабильность или поддержание гомеостаза, длительная активация системы стресса может вызвать вредные или даже фатальные последствия, повышая риск ожирения, болезней сердца, депрессии и других расстройств . Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и три ее основных компонента — нейросекреторные клетки гипоталамуса, гипофиз и кора надпочечников — отвечают за адаптацию к изменившимся условиям внешней среды и мобилизацию резервов организма при воздействии стрессов различной этиологии. Система HPA работает следующим образом. В ответ на стрессор нейроны паравентрикулярных ядер гипоталамуса секретируют кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), который оказывает свое действие на гипофиз, инициируя выброс в кровообращение адренокортикотропного гормона (АКТГ), который стимулирует высвобождение кортикостероидов. особенно кортизол из коры надпочечников. Конечный гормональный продукт оси HPA, кортизол, связывается с минералокортикоидными рецепторами (тип 1) и глюкокортикоидными рецепторами (тип 2), образуя комплексы гормон-рецептор, которые затем транспортируются в ядро клетки, где они взаимодействуют со специфическими участками ДНК, элементы глюкокортикоидного ответа, чтобы активировать экспрессию гормонозависимых генов.
«Стрессовая» теория возникновения Депрессии основана на предположении, что гиперактивность системы HPA может быть важным механизмом, лежащим в основе развития депрессии после воздействия стресса. В пользу этой гипотезы говорит ряд примеров аномального функционирования системы HPA во время депрессии. Во-первых, стрессовые события в жизни являются сильнейшими факторами, которые могут инициировать возникновение депрессии. Во-вторых, у пациентов с депрессией часто наблюдаются повышенные уровни кортизола (эндогенного глюкокортикоида человека) в плазме, моче и спинномозговой жидкости, а также уровень кортикотропина (АКТГ) в плазме. У пациентов с депрессией также наблюдается увеличение размеров гипофиза и надпочечников или снижение функции кортикостероидных рецепторов. Чрезмерная активация оси HPA наблюдается у 50% людей с депрессией, а постоянный прием антидепрессантов помогает ослабить эту активацию.
Большая группа генов, вероятно, участвует в нормальном функционировании оси HPA, но только некоторые из этих генов активно исследуются в контексте ДД. Гены, которые, скорее всего, будут вовлечены в ДД, - это те, которые кодируют мишени кортизола и других глюкокортикоидных гормонов, секретируемых во время стресса. Полиморфные варианты этих генов были проанализированы в исследованиях «случай-контроль» и в некоторых случаях была показана связь между этими вариантами и развитием ДД. Например, сообщалось об ассоциации между возникновением ДД и полиморфными участками генов.
Нарушение нейрогенеза и нейропластичности
Большой объем экспериментальных данных в последнее время свидетельствует о связи развития депрессии с нарушением нормального нейрогенеза в процессе онтогенетического развития мозга и снижением нейрогенеза взрослого мозга. Считается, что эти эффекты вызваны нарушением метаболизма нейротрофических факторов, в первую очередь нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в нервной ткани.
BDNF обильно экспрессируется в лимбических структурах взрослого мозга. Некоторые данные показали связь между BDNF-опосредованным сигнальным путем и функционированием серотонинергических нейронов. Например, BDNF поддерживает выживаемость и дифференцировку серотонинергических нейронов , а серотонинергическая передача оказывает сильное влияние на экспрессию BDNF.
В BDNF описан функциональный миссенс-полиморфизм rs6265 (GI96A) , связанный с заменой метионина (Met) на валин (Val) в кодоне 66 (Val66Met). Было показано, что аллель Met вызывает нарушение созревания белка и связан со снижением активности BDNF, что может быть вызвано двумя различными механизмами: инфекционным транспортом мутантного белка по регуляторному секреторному пути и дефектным транспортом мРНК BDNF к дендритам. Val66Met — частый полиморфизм, частота аллелей которого определяется этнической принадлежностью. Частота Met-аллелей составляет 25–32% в европейских популяциях и достигает 40–50% в азиатских популяциях.
Цитокиновая теория
Ранее считалось, что мозг является «иммунопривилегированным» органом, который защищен от циркулирующих иммунных клеток гематоэнцефалическим барьером. Сейчас хорошо известно, что клетки иммунной системы могут проникать в нервную ткань. Про- и противовоспалительные сигналы могут передаваться в нервную систему из периферических областей. Кроме того, цитокины и их рецепторы могут продуцироваться в ЦНС астроцитами, микроглией и, в некоторых случаях, нейронами. Считается, что эти молекулы участвуют в процессах развития нейронов, пластичности, синаптогенеза и восстановления тканей.
Гипотеза о двунаправленной связи между иммунной системой и ЦНС была выдвинута в 1990-х годах. Согласно этой гипотезе, иммунная система может взаимодействовать с ЦНС, а также участвовать в нейропатологических процессах. В 1999 году Мэйс М. предложил модель депрессии системы воспалительного ответа (IRS), в которой утверждалось, что возникновение депрессии зависит от активации IRS. Согласно этой модели, депрессию можно рассматривать как психонейроиммунологическое заболевание, при котором периферическая активация иммунной системы посредством высвобождения противовоспалительных цитокинов может вызывать различные поведенческие, нейроэндокринные и нейрохимические изменения, наблюдаемые при этом расстройстве (71 ) . Позднее эта теория была расширена и теперь называется «теорией цитокинов».
Цитокины представляют собой гетерогенный класс молекул-медиаторов, вырабатываемых в качестве регуляторов иммунного ответа иммунокомпетентными клетками, такими как лимфоциты и микрофаги. Цитокины можно разделить на две группы: провоспалительные и противовоспалительные цитокины. В воспалительный процесс непосредственно или опосредованно вовлечены провоспалительные цитокины: интерлейкин-1 (IL-1), IL-2, IL-6 и IL-12; интерферон γ (IFNγ); и фактор некроза опухоли α (TNFα). Противовоспалительные цитокины включают IL-4, IL-10 и IL-13, которые подавляют иммунный ответ и тем самым предотвращают как активацию клеток, так и продукцию провоспалительных молекул. Некоторые цитокины, такие как IL-8, в зависимости от их концентрации оказывают как про-, так и противовоспалительную функцию.
Теория циркадного ритма
Циркадные ритмы колеблются с ~24-часовой периодичностью и отвечают за регулирование широкого спектра физиологических и поведенческих процессов. Эндогенные циклические колебания регулируются у людей и других млекопитающих с помощью циркадного водителя ритма — нейронов супрахиазматического ядра (SCN) переднего гипоталамуса. Циркадный водитель ритма может изменять свой характер так, что циркадный ритм может опережать, задерживать или оставаться постоянным при различных патологических состояниях или при воздействии различных фармакологических препаратов и гормонов; например, мелатонин регулирует функцию биологических часов через мелатонинергические рецепторы, находящиеся в SCN гипоталамуса. На клеточном уровне «молекулярные часы» относятся к сети «часовых» генов, которые являются регуляторами транскрипции, организованными в сеть транскрипции-трансляции, поддерживаемую обратной связью. Этот механизм помогает поддерживать ритмическую экспрессию генов-мишеней в течение 24-часового цикла. В основе молекулярных часов лежит петля отрицательной обратной связи, в которой экспрессия белков PER и CRY ингибируется за счет их взаимодействия с транскрипционными факторами CLOCK и BMAL1 и блокирования их связывания с регуляторными элементами E-box в промоторах генов. для членов семейства белков PER и CRY. Посттрансляционные модификации компонентов системы молекулярных часов с помощью сигнальных молекул, таких как казеинкиназа δ/ε и гликогенсинтаза киназа 3-бета, играют важную роль в поддержании циркадных ритмов.
Подводя итоги последних четвертьвековых исследований роли генетических факторов в возникновении и прогрессировании ДД, отметим полигенность наследственных заболеваний без выраженного влияния основного гена. Это стало ясно благодаря недавним исследованиям, проведенным в рамках исследований CONVERGENCE и PGC, а также анализу генов-кандидатов, которые показали, что каждый из задействованных генов, вероятно, вносит небольшой вклад в прогрессирование ДД. Важная роль межгенных взаимодействий до сих пор не изучена и потребует новых методов анализа данных ассоциативных исследований, включающих вклад комбинаций двух и более полиморфных ДНК-маркеров.
Как отмечалось выше, для Депрессии характерна высокая фенотипическая гетерогенность, которая может проявляться в различной выраженности основных симптомов, что ограничивает использование ассоциативных исследований. Подход к анализу очень больших выборок с минимально жесткими критериями оценки фенотипа ДД (крайним примером является выявленный компанией 23andMe вариант, связанный с самодиагностикой ДД) является одной из возможностей, но это должно быть дополнено анализом небольших и клинически высоко гомологичные образцы. Такой анализ, возможно, не прояснит неопределенность относительно генетики ДД в целом, но позволит идентифицировать определенные генетические варианты, лежащие в основе отдельных субфенотипов ДД.
Небольшой, но растущий объем данных свидетельствует о том, что митохондриальная дисфункция может играть роль в развитии БДР. Было обнаружено, что БДР связан с повышенным производством мтАФК, что может указывать на дисфункцию митохондрий. Гарднер и др. обнаружили снижение скорости производства митохондриального АТФ и соотношения митохондриальных ферментов в мышцах пациентов с большим депрессивным расстройством и хроническими соматическими заболеваниями по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в мононуклеарных клетках сыворотки и периферической крови, полученных от пациентов с БДР, было обнаружено снижение уровней важной части цепи переноса электронов, то есть CoQ10, что также может указывать на дисфункцию митохондрий .
Однако в настоящее время проведено мало исследований роли генетических вариантов митохондриальной ДНК, связанных с БДР. Делеция мтДНК у ребенка была связана с симптомами митохондриального заболевания и легкой или умеренной униполярной депрессией. Секейра и др. проанализировали посмертные образцы мозга людей, но им не удалось выявить связь митохондриальных гаплогрупп и большой депрессии. Однако в случаях большой депрессии были обнаружены редкие гомоплазматические мутации с возможными функциональными последствиями в генах АТФ-синтазы 8 (АТФ8), АТФ-синтазы 6 (АТФ6), ND5 и цитохрома b (CYTB), в то время как у другого субъекта с депрессией наблюдалась подпороговая гетероплазмия при вариант в части петли смещения (D-петли) мтДНК. Веронезе и др. также не обнаружили значимой связи между конкретными митохондриальными гаплогруппами и симптомами депрессии. Таким образом, изменения в функционировании митохондрий могут быть вызваны как аномалией митохондриальной ДНК, так и вариантами ядерных генов, кодирующих митохондриальные белки. Метаанализ, проведенный Huo et al. идентифицировали SCL25A37 как новый ген риска БДР, а Zhang et al. показали, что гаплотип TC, состоящий из rs12457810 и rs12964485 в 5'-выше области NDUFV2 , может быть защитным фактором для развития MDD у ханьских китайцев.