Биполярное расстройство было и остается относительно запущенным состоянием. Это подтверждает мнение, которое мы в целом разделяем, о том, что лечение может и должно быть улучшено. Рекомендации предоставляют возможность повысить качество медицинской помощи, пропагандируя конкретные подходы к лечению с помощью систематизированных утверждений, которые могут помочь отдельным пациентам и врачам принимать решения. Они оказали важное влияние на схемы назначения лекарств пациентам с биполярным расстройством. Однако существует нехватка клинически доступных эффективных методов лечения когнитивных нарушений при биполярном расстройстве. Это частично является результатом серьезных методологических проблем в этой относительно новой области, как было подчеркнуто в предыдущем систематическом обзоре клинических исследований возможных методов лечения когнитивных расстройств при биполярном расстройстве.
Растет объем знаний о факторах риска и продромальных признаках и симптомах у лиц с выявленным клиническим и / или семейным высоким риском развития психического заболевания, некоторые из которых являются общими, а некоторые специфичными, при существенном совпадении факторов риска.
От трети до половины пациентов с биполярным расстройством не обнаруживают клинически значимых объективно измеряемых когнитивных нарушений во время ремиссии. Основная причина общего отсутствия прогресса в разработке новых методов лечения когнитивных нарушений при биполярном расстройстве, возможно, связана с тем фактом, что большинство (80%) когнитивных исследований не проводят предварительный скрининг пациентов на когнитивные нарушения, таким образом, включая процент когнитивно интактных пациентов, что влияет на обнаружение сигнала.
Рекомендуемая процедура для получения такой общей метрики для когнитивных исследований заключается в расчете сводного балла как среднего значения z‐баллов отдельных компонентов для тестов внимания, памяти и исполнительных функций, стандартизированных по сравнению со здоровой нормативной выборкой среднего интеллекта. В идеале, различные индивидуальные показатели были бы сопоставлены, т. Е. Нормы были бы собраны из одной и той же нормативной совокупности, и были бы доступны демографически скорректированные нормы (например, возраст, IQ / образование и пол). Альтернативные стратегии могут быть рассмотрены, если нет доступной группы норм для конкретных тестов, таких как использование мета‐норм или вычисление z‐баллов путем привязки баллов к исходным показателям исследования или показателям контрольной группы.
Использование определенного набора нейропсихологических тестов для первичного результата когнитивных исследований во всех будущих когнитивных исследованиях позволит добиться максимальной сопоставимости между исследованиями. Тем не менее, целевая группа учитывает международное исследовательское сообщество и то, что не во всех странах имеются точные тесты ISBD‐BANC или композитов “скорость сложной когнитивной обработки”. Поэтому целевая группа рекомендует, чтобы нейропсихологические тесты в их первичных результатах на когнитивные способности максимально приближались к тестам в ISBD‐BANC или композитам “скорость сложной когнитивной обработки”. Таким образом, были бы адекватными широко эквивалентные тесты, исследующие внимание, вербальную память и исполнительную функцию. Хотя когнитивная батарея MATRICS Consensus (MCCB) не разработана для биполярного расстройства, она переведена на более чем 50 языков и принята во многих странах, и она была подтверждена при биполярном расстройстве в нескольких независимых выборках.
Определенная степень гибкости также рекомендуется в тех случаях, когда предыдущие исследования показали преимущества соединения в отношении конкретных когнитивных тестов; в таких случаях было бы целесообразно включить эти тесты в первичный результат когнитивных исследований в последующих повторных исследованиях. Важными следующими шагами, которые являются предпосылками для достижения консенсуса по конкретной тестовой батарее, будут: (i) факторно‐аналитическое исследование когнитивных нарушений при биполярном расстройстве на основе существующих наборов когнитивных данных и (ii) проверка факторной структуры на соответствие внешним валидаторам, таким как функциональные возможности.
Индивидуальные когнитивные результаты, представляющие интерес для биполярного расстройства и для конкретного кандидата на вмешательство, должны быть включены в качестве вторичных результатов (вместе с функциональным результатом / сопутствующей первичной мерой; см. Позже). Например, социальное познание (например, распознавание выражения лица) может быть клинически значимым вторичным результатом, учитывая часто стойкий и изнурительный дефицит социального познания при биполярном расстройстве.
Периоды лечения в РКИ, нацеленных на когнитивные способности, варьируются от 1 до 21 недели, но чаще всего составляют от 6 до 12 недель. Короткие продолжительности исследования имеют преимущество в ограничении мешающих эффектов цикличности настроения, в то время как более длительные испытания могут с большей вероятностью обеспечить надежную и устойчивую эффективность в отношении когнитивных способностей и снизить потенциальные практические эффекты. Оптимальная продолжительность конкретного исследования будет зависеть от предполагаемого наступления эффективности конкретного вмешательства на основе его предполагаемых механизмов. В частности, относительно выраженные эффекты могут наблюдаться быстро, в зависимости от агента. Например, недавно было обнаружено, что однократная доза модафинила оказывает острое воздействие на некоторые аспекты когнитивных функций при ремиттированном большом депрессивном расстройстве. Тем не менее, общая рекомендация заключалась бы в проведении фармакологических и других биологических вмешательств в течение 6-12 недель и психологических вмешательств в течение 10-21 недели, в зависимости от конкретной программы лечения с оценкой когнитивных способностей до и после лечения на исходном уровне и сразу после завершения лечения (основное время для оценки эффективности). Когда это возможно, было бы желательно провести последующую оценку через 3-6 месяцев. Эта рекомендация основана на (i) наиболее распространенной практике в РКИ биологических и психологических методов лечения расстройств настроения, направленных на симптомы настроения или когнитивные нарушения, и (ii) предположении, что функциональные последствия связанного с лечением повышения нейропластичности начнут проявляться через 4-6 недель и, предположительно, будут усиливаться при продолжении лечения. Последующая оценка через 3-6 месяцев после завершения лечения поможет определить не только, сохраняются ли потенциальные когнитивные преимущества, связанные с лечением, в долгосрочной перспективе, но и выражаются ли они в функциональных улучшениях, которые, вероятно, наступят с задержкой во времени. Аналогом является типичная задержка между физическим заживлением вывихнутой лодыжки и возобновлением человеком привычных уровней повседневной активности и физических упражнений. Таким образом, вероятно, что для объективного улучшения когнитивных функций требуется время, чтобы оно привело к улучшению функционирования в повседневной жизни. Предварительные данные недавних исследований EPO подтверждают эту идею. Здесь наблюдаемая корреляция между объективным когнитивным улучшением пациентов, получавших ЭПО, и субъективными когнитивными изменениями в повседневной жизни была опосредована изменением симптомов депрессии на острой фазе лечения, но была прямой через 6 недель после завершения исследования.
Из практического опыта мы знаем, что клиницисты часто сталкиваются со случаями, когда на протяжении жизни пациента течение заболевания меняется. Начавшись, например, с легких депрессивных состояний, в последующем оно приобретает черты, свойственные БАР II типа, с присоединением гипоманий, спустя годы развивается БАР I типа, далее присоединяются психотические симптомы, удельный вес которых от приступа к приступу увеличивается, а аффективная симптоматика в структуре болезни нивелируется. В результате течение болезни начинает соответствовать всем критериям шизофрении. Нельзя исключить, что такой негативный патоморфоз симптоматики в определенной мере может быть связан с отсутствием адекватной терапии на первом этапе заболевания и последующим использованием антипсихотических препаратов (АПП). Это заключение, несомненно, требует дополнительных обоснований в спланированных исследованиях. В то же время очевидно, что побочные эффекты АПП существенно затрудняют их использование при БАР, и на протяжении десятилетий до появления АПП только препараты нормотимического действия могли обеспечить относительно хорошую переносимость терапии БАР, однако при тяжелых маниакальных состояниях с выраженным психомоторным возбуждением и при возникновении психотических симптомов, особенно неконгруентных аффекту, они оказывались недостаточно эффективными. Большие сложности всегда вызывает купирующая терапия депрессий и смешанных состояний при БАР. Известно, что применение антидепрессантов при БАР связано с высоким риском инверсии фазы которая считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР.
Появляющиеся данные указывают на аберрантную активность в дорсальной префронтальной коре (PFC) и связанных с ней схемах, а также на неспособность подавить активность сети режима по умолчанию (DMN) в качестве общих нейронных коррелятов когнитивных нарушений при различных нейропсихиатрических расстройствах. В серии рандомизированных плацебо‐контролируемых исследований с функциональной магнитно‐резонансной томографией (ФМРТ) однократная доза ЭПО и длительное лечение ЭПО вызывали целевое вовлечение в дорсальный ПФК и DMN во время стратегического кодирования и рабочей памяти у здоровых людей и пациентов с аффективными расстройствами, и это изменение активности коррелировало с когнитивными улучшениями.
Метааналитические результаты также указывают на увеличение дорсальной префронтальной активности как наиболее надежный маркер когнитивного улучшения в ответ на когнитивные реабилитационные вмешательства при шизофрении. Также появляются новые доказательства увеличения структурного объема гиппокампа как ключевой нейробиологической мишени для когнитивных методов лечения. Действительно, структурные оценки МРТ пациентов с аффективными расстройствами в РКИ при длительном лечении ЭПО против физиологического раствора выявили увеличение субрегионального объема в левом гиппокампе у пациентов, получавших ЭПО, что коррелировало с улучшением вербальной памяти, связанным с ЭПО. Аналогичным образом, оценка МРТ в РКИ по когнитивной реабилитации при шизофрении показала связанное с лечением сохранение объема серого вещества левого гиппокампа в течение 2 лет, что способствовало улучшению когнитивных функций. Взятые вместе, эти новые данные нейровизуализации указывают на целевое вовлечение PFC и DMN, а также увеличение объема гиппокампа в качестве потенциальных биомаркеров прокогнитивных эффектов различных фармакологических и психологических вмешательств при нескольких психических расстройствах ‐ возможности, которые требуют изучения в будущих исследованиях.
Наконец, было бы также крайне интересно включить оценки потенциальных биомаркеров на основе анализа крови для улучшения когнитивных функций в будущие исследования, учитывая появляющиеся доказательства предполагаемой роли воспаления и окислительного стресса в когнитивном дефиците пациентов. В частности, оценка изменений таких биомаркеров на ранних этапах лечения может привести к идентификации маркеров, которые предсказывают последующую эффективность лечения в отношении когнитивных функций.
Появляется все больше свидетельств клинического прогрессирования при биполярном расстройстве и растет консенсус в отношении того, что биполярное расстройство включает “клиническую стадию”, прогрессирование от продромальных (подверженных риску) стадий к более тяжелым и устойчивым проявлениям. В соответствии с моделью стадирования, вмешательства, по-видимому, имеют разную эффективность в зависимости от стадии заболевания пациентов, и поэтому вмешательства должны быть привязаны к конкретной стадии заболевания. Экстраполируя это, включение гетерогенной группы пациентов на разных стадиях их заболевания может потенциально препятствовать эффективности лечения в отношении когнитивных функций. Это поднимает вопросы о том, должны ли будущие когнитивные исследования стратифицировать пациентов по стадии их заболевания и, если да, на какие стадии следует ориентироваться при когнитивном лечении.
В исследованиях EPO наблюдалось небольшое, но значительное увеличение шансов пациентов на достижение эффективности лечения в отношении когнитивных функций с большей хроничностью заболевания (16% за каждый год болезни). Если результаты можно обобщить, когнитивные методы лечения могут быть более полезными на более поздних стадиях заболевания, которые сопровождаются большей когнитивной и функциональной инвалидностью. С другой стороны, когнитивные нарушения на более поздних стадиях могут быть более устойчивыми к лечению и сопровождаться большей функциональной инвалидностью, которую можно было бы предотвратить с помощью раннего вмешательства. Действительно, предварительные данные исследования по шизофрении свидетельствуют о том, что когнитивная реабилитация более эффективна у более молодых, менее функционально ослабленных пациентов, которые используют меньше антипсихотических препаратов. Учитывая скудость доказательств влияния стадий на эффективность лечения на когнитивные способности при биполярном расстройстве, этот вопрос следует рассмотреть в будущих когнитивных исследованиях.
Комбинация фармакологических и немедикаментозных (т. Е. психологических или нейростимуляционных) вмешательств, вероятно, окажет синергическое воздействие на функции мозга, что приведет к более высокой эффективности в отношении когнитивных функций, чем любой из методов лечения в одиночку. Важно отметить, что преобразование когнитивных улучшений, связанных с лечением, в повышение функциональных возможностей у хронически больных пациентов может быть более сложным из‐за меньшего количества возможностей для применения восстановленных когнитивных навыков. В связи с этим у хронически больных пациентов может потребоваться применение мультимодального подхода. В настоящее время недостаточно доказательств синергетического эффекта мультимодальных вмешательств. Недавнее доклиническое исследование показало, что связанное с EPO увеличение пирамидальных нейронов и олигодендроцитов гиппокампа сохранялось только в течение длительного времени (≥ 6 месяцев) у мышей, которые также получали постоянные когнитивные проблемы.
Этот вывод согласуется с демонстрацией в когнитивном исследовании при униполярной депрессии, что у работающих пациентов наблюдались большие когнитивные преимущества гиппокампа. Вортиоксетин, чем те, кто был безработным. В совокупности эти наблюдения свидетельствуют о более сильном воздействии лечения на нейропластичность и когнитивные способности у людей, которые постоянно испытывают когнитивные проблемы. Поэтому мультимодальные подходы к лечению следует рассматривать как ключевой следующий шаг для исследований, которые демонстрируют когнитивное улучшение в ответ на одномодальные вмешательства.