Карцинома эндометрия, рак слизистой оболочки матки, является наиболее распространенным гинекологическим злокачественным новообразованием. За последнее десятилетие заболеваемость им неуклонно росла (приблизительно 1% ежегодно), а смертность постепенно увеличивалась.
«Несмотря на многочисленные попытки улучшить лечение этого вида рака, все еще остаются серьезные проблемы. В этом исследовании мы сосредоточились на получении новых идей по улучшению лечения рака эндометрия», — комментирует соавтор исследования доктор Юнчао Доу (Yongchao Dou), научный сотрудник Лаборатории Бинга Чжана в Центре молочной железы Лестера и Сью Смит при Медицинском колледже Бэйлора (Bing Zhang’s lab at Baylor College of Medicine’s Lester and Sue Smith Breast Center). «Мы использовали 10 платформ геномики и протеомики для выявления биологических маркеров и путей, которые можно было бы использовать для разработки улучшенных методов лечения этого заболевания».
Исследование опубликовано в научном журнале Cancer Cell.
Предыдущие геномные исследования описали мутационный ландшафт рака эндометрия. Однако то, как мутации влияют на характеристики рака, остается неясным. В 2020 году Чжан и его коллеги из Консорциума клинического протеомного анализа опухолей (CPTAC) Национального института рака опубликовали первую интегративную протеогеномную характеристику рака эндометрия в научном журнале Cell. Они выявили влияние генетических аберраций на белки и их химические модификации, такие как фосфорилирование, что привело к более полному молекулярному пониманию данного вида рака.
«Основываясь на исследовании 2020 года, мы предполагаем, что еще не идентифицированные молекулы, участвующие в прогрессировании карциномы эндометрия, могут быть эффективными мишенями для контроля или остановки роста опухоли», — добавляет соавтор исследования Чжан, профессор молекулярной и человеческой генетики Медицинского колледжа Бэйлора.
Всестороннее исследование
Чтобы идентифицировать потенциальные новые мишени карциномы эндометрия, команда ученых провела комплексное протеогеномное исследование — идентификацию как генетических компонентов, так и белков, продуцируемых раковыми клетками — 138 проспективно собранных опухолей карциномы эндометрия и 20 образцов нормального эндометрия.
Во-первых, полученные результаты обеспечили функциональное подтверждение ранее описанных эффектов часто наблюдаемых генных мутаций, белковых маркеров клинических и геномных подгрупп опухолей, а также влияния дефектов презентации антигена — важного этапа в запуске иммунного ответа — на структуру иммунных инфильтратов в некоторых опухолях.
«Важно, что наше нынешнее исследование также расширяет нашу предыдущую работу в области рака эндометрия в нескольких направлениях, включая исследование дополнительных типов белков, таких как гликопротеины, что способствует дальнейшему пониманию биологии рака эндометрия», — считает Доу. «Мы также разработали целевые анализы на основе масс-спектрометрии, которые открывают путь к разработке клинических анализов».
Важные выводы
Исследователи подробно изучили роль мутаций, называемых внутрирамочными инделами, в пути PIK3R1-AKT, которые связаны с худшими исходами рака. Ученые предположили, что эти инделы устраняют способность PIK3R1 подавлять прогрессирование рака. Считается, что PIK3R1 подавляет прогрессирование рака, предотвращая фосфорилирование AKT1, добавление фосфатной химической группы к ферменту AKT1. Считается, что фосфорилированный AKT1 активирует пути, способствующие росту рака.
Чтобы получить больше доказательств, подтверждающих их наблюдение потенциальной роли белков PIK3R1 с инделами считывания в стимулировании фосфорилирования AKT, лаборатория Чжана сотрудничала с доктором Йи Ли (Yi Li), профессором молекулярной и клеточной биологии, а также молекулярной вирусологии и микробиологии в Медицинском колледже Бэйлора. Он также является членом Центра лечения рака Лестера и Сью Смит Медицинского колледжа Бэйлора и Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана (Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center).
«Мы использовали CRISPR, чтобы спроектировать в клеточных линиях специфическую мутацию индела, которая присутствует в раковых клетках эндометрия пациентки», — сказал Ли. «Затем линия раковых клеток стала именно такой, как предсказала лаборатория Чжана на основании протеогеномного анализа образцов опухоли от пациентов. Мы увидели огромную активацию белка AKT, что подтвердило гипотезу о том, что внутрирамочные инделы в PIK3R1 способствуют фосфорилированию AKT. Далее необходимы исследования, чтобы оценить важность этой мутации в активации АКТ, приводящей к росту рака у живых животных, и, что немаловажно, станут ли опухоли реагировать на лекарственные препараты, которые, по мнению команды Чжана, эффективны для определенных пациентов».
«В целом, наши результаты свидетельствуют о том, что мутации PIK3R1 в инделе являются потенциальными маркерами реакции ингибирования AKT и могут быть использованы для идентификации пациентов, которые могли бы реагировать на ингибиторы AKT, делая шаг к будущему усовершенствованному клиническому применению», – заключил Чжан. «Идея этого исследования состоит в том, чтобы выявить биомаркеры, которые могут идентифицировать пациентов, которые лучше реагировали бы на лечение. В этом крупном обсервационном исследовании мы составили список потенциальных терапевтических мишеней для научного сообщества, чтобы проверить их потенциальную клиническую ценность».
Авторы другого исследования утверждают, что оральные контрацептивы защищают от рака яичников и эндометрия.