Саркоидоз — воспалительное заболевание, при котором иммунные клетки образуют тканевые узелки в различных органах, что может резко нарушать функцию органов. Теперь исследовательская группа MedUni Vienna под руководством Томаса Вайххарта из Центра патобиохимии и генетики разработала модель на животных, которая воспроизводит развитие заболевания в сердце и может внести вклад в исследования саркоидоза. Первоначальные результаты предполагают важную роль некоторых белков и иммунных клеток в развитии саркоидоза. Результаты этих исследований были опубликованы в журналах Science Translational Medicine и Журнале Американской кардиологической ассоциации.
При саркоидозе формируются гранулемы — узелковые скопления иммунных клеток, которые могут встречаться практически в любом органе. Заболевание, вероятно, начинается с патологического распространения макрофагов (фагоцитов), а затем присоединяются другие иммунные клетки, которые и формируют полную клиническую картину. Чаще всего поражаются легкие, но узелки часто поражают и сердце, что иногда резко ограничивает функцию сердца. Заболевание невозможно вылечить причинно, поскольку отсутствует модель in vivo, которая бы надежно воспроизводила заболевание и на которых можно было бы опробовать новые терапевтические варианты.
Исследовательская группа под руководством Томаса Вейххарта из Центра патобиохимии и генетики Венского медицинского университета несколько лет назад смогла разработать модель легочного саркоидоза. Однако до сих пор не было животных моделей, воспроизводящих саркоидоз в сердце. Однако сердечный саркоидоз часто очень трудно диагностировать и лечить, поэтому срочно была необходима модель
Животная модель представляет сердечный саркоидоз во всех его деталях.
«Теперь мы обнаружили, что постоянная активация белка mTORC1 непосредственно в макрофагах достаточна для спонтанного развития гранулем в сердце», — объясняет Кларис Лим, постдок Венского медицинского университета и ведущий автор одного из исследований. mTORC1 является центральным сенсором в клетках, который измеряет доступность пищи и энергии и регулирует клеточный метаболизм, что, в свою очередь, сильно влияет на иммунный ответ. Активация mTOR приводит к неконтролируемой пролиферации клеток макрофагов и привлечению других иммунных клеток и фибробластов, что в конечном итоге приводит к фиброзу сердца.
Совместно с коллегами из Лондонского университета Святого Георгия и Центра биомедицинских исследований венского MedUni было показано, что модель воссоздает заболевание человека во всех его деталях. Это означает, что впервые развитие заболевания можно изучить более детально. Прежде всего, существующие лекарства можно немедленно протестировать, чтобы увидеть, имеют ли они терапевтическую пользу, и затем они могут очень быстро попасть в клинику. В связи с этим исследователи смогли показать в исследовании, что эверолимус, уже одобренный препарат, может иметь терапевтический эффект при сердечном саркоидозе.
Эта модель также показывает многообещающие результаты, когда другие иммунные клетки терапевтически блокируются. Вместе с коллегами из Медицинской школы Университета Вандербильта в Техасе группа Томаса Вейххарта смогла показать, что CD8+ Т-клетки способствуют особенно тяжелому хроническому саркоидозу. Кларис Лим, которая также сыграла ведущую роль в этом исследовании, говорит: «Интересно, что мы обнаружили, что блокирование фосфатазы 2, содержащей домен гомолога-2 белка Src (SHP2), в нашей модели имело терапевтический эффект только примерно у 50% пациентов. У животных польза была, но не у остальных». Дальнейшие анализы показали, что защитный эффект возникал только тогда, когда активный SHP2 был обнаружен в CD8+ Т-клетках в узлах легких. Эти Т-клетки высвобождают цитокин гамма-интерферон, который обеспечивает привлечение большего количества макрофагов и фибробластов и, таким образом, приводит к прогрессированию заболевания.
Эти результаты могут быть затем продемонстрированы у пациентов с легочным саркоидозом. Особенно у хронических пациентов с прогрессирующим саркоидозом на последней стадии также наблюдались SHP2-положительные CD8+ Т-клетки, которые продуцировали много интерфона-гамма. Блокада SHP2 ex-vivo в этих клетках CD8 смогла блокировать выработку гамма-интерферона. Таким образом, это исследование предполагает, что блокирование SHP2 можно использовать в качестве терапевтической меры против заболеваний человека, особенно в тяжелых хронических случаях.