Утром 22 июня 1941 года армии Третьего Рейха и его союзников (Румынии и Венгрии) атаковали приграничные районы СССР на участке фронта от Балтийского до Черного моря. На южном фасе советско-германского фронта действовала немецкая группа армий «Юг» (командующий фельдмаршал Герд фон Рундштедт). Ей противостояли силы Киевского Особого военного округа, в последствии Юго-Западного фронта (командующий генерал-полковник М.П. Кирпонос).
Первые дни войны показали, что войска Юго-Западного фронта оказались наиболее подготовленными к вторжению нацисткой Германии. Армиям Юго-Западного фронта удавалось довольно успешно сдерживать силы группы армий «Юг».
25 июня 1941 года на базе левого крыла Юго-Западного фронта был создан новый Южный фронт. Перед новым формированием была поставлена задача сдерживать немецко-румынские войска в полосе от г. Липканы до Одессы. До конца июля 1941 года войска фронта вели упорные оборонительные бои, организованно отступая к оборонительному рубежу по реке Днестр.
19 июля 1941 года на базе Приморской группы войск была сформирована Приморская армия (позднее Отдельная Приморская армия) под командованием генерал-лейтенанта Г.П. Софронова. В задачи армии входило прикрытие николаевского и одесского направлений. 5 августа Ставка приказывает отвести силы Приморской армии на рубеж Днестровский лиман — Вознесенск — Чигирин. 7 августа немецко-румынские силы взяли Вознесенск. 8 августа 1941 года войска 4-й румынской армии вышли к Днестровскому лиману и попытались сходу овладеть Одессой, но атака была успешно отражена защитниками города. В этот же день в городе был объявлен режим осадного положения. 10 августа 1941 года под натиском немецко-румынских сил войска Приморской армии отошли на линию Григорьевка — Свердлово — Чеботарёвка — Кагарлык — Днестровский лиман. 13 августа немецко-румынские войска вышли к Черному морю восточнее Одессы и отрезали гарнизон города от остальных войск Южного фронта. На протяжении всей осады связь Одессы с остальной территорией СССР осуществлялась по морю. Силами Черноморского флота в город доставлялось подкрепление и эвакуировались промышленные предприятия и мирное население. Несмотря на превосходящие силы противника, защитники Одессы героически сдерживали натиск неприятеля. Положение изменилось в конце сентября 1941 года, когда немецкие войска вышли к Крыму. 30 сентября Ставка ВГК приняла решение эвакуировать войска Одесского Оборонительного района на Крымский полуостров. К утру 16 октября 1941 года силами Черноморского флота из Одессы были вывезены все войска и часть гражданского населения. Вечером 16 октября немецко-румынские войска вошли в город. Несколько десятков тысяч одесситов ушли в катакомбы и продолжали борьбу в подполье вплоть до освобождения города Красной Армией в 1944 году.
Героическая оборона Одессы продлилась 73 дня. Потери немецких и румынских частей составили около 160 тысяч солдат и офицеров, около 200 самолетов и порядка 100 танков, что значительно затруднило продвижение правого крыла группы армий «Юг» на Восток.