ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) – заболевание, характеризующееся постоянным ограничением скорости воздушного потока (нарушение вентиляционной функции по обструктивному типу), частично обратимому, которое обычно прогрессирует и является следствием повышенной воспалительной реакцией дыхательных путей и легочной ткани в ответ на контакт с различными факторами экологической агрессии: патогенные частицы или газы (факторов риска), главной из которых – табакокурение. Гетерогенное состояние, характеризующееся респираторными симптомами (одышка, кашель, отхождение мокроты) и обострениями из – за поражения дыхательных путей (бронхит, бронхиолит) и/или альвеол (эмфизема), которые вызывают персистирующее, часто прогрессирующее ограничение воздушного потока.
С 2005 года предлагают вносить следующую фразу: «ХОБЛ – болезнь, которую можно предотвратить и лечить».
МКБ – 10:
J44.1 Хроническая обструктивная легочная болезнь с обострением неуточненная
J44.8 Другая уточненная хроническая обструктивная легочная болезнь
J44.9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная
Классификация:
Ранее классификация ХОБЛ строилась на показателях функционального состояния легких, базирующихся на постбронходилатационных значениях объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), и в ней выделялось 4 стадии заболевания. По степени тяжести нарушения бронхиальной проходимости (обструкции):
- (Согласно международным рекомендациям – GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Diease)
Оценивается по ОФВ1 и ФЖЕЛ менее 70%, характеризующееся ограничением экспираторного воздушного потока.
ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%
- Легкая (1-й степени)
На этой стадии больной может не замечать, что у него нарушена функция легких.
ОФВ1 ≥ 80%.
Обычно, но не всегда, возникают хронический кашель и отделение мокроты.
- Среднетяжелая (2-й степени)
50% ≤ ОФВ1 ≤ 80%
Наличие или отсутствие хронических симптомов (кашель, мокрота, одышка). Пациенты обращаются за помощью.
- Тяжелая (3-й степени)
30% ≤ ОФВ1 < 50%
Нарастание одышки и частые обострения.
- Крайне тяжелая (4-й степени)
Качество жизни заметно ухудшается, а обострения могут быть угрожающими для жизни. Болезнь приобретает инвалидизирующее течение. Характеризуется крайне тяжелой бронхиальной обструкцией:
ОВФ1 < 30% или
ОФВ1 ≤ 50% от должного в сочетании с хронической дыхательной недостаточностью.
Классификация, основанная на постбронходилатационном ОФВ1. ОФВ1/ФЖЕЛ < 70%
В пересмотре документа GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) в 2023 году предложена новая оценка категорий ХОБЛ. Несмотря на то, что исследование легочной функции, в частности определение ОФВ1, представляет важный инструмент для оценки и классификации ХОБЛ, этот показатель не дает полного представления о тяжести течения и скорости прогрессирования заболевания и слабо коррелирует с такими важными симптомами, как одышка, статус здоровья по респираторному вопроснику SGRQ, результаты теста с 6-минутной ходьбой и число обострений.
Для количественной оценки степени тяжести одышки применяют шкалу (mMRC) Medical Research Council Dyspnea Scale
Также для оценки степени влияния ХОБЛ на самочувствие и повседневную жизнь пациентов применяют тест оценки ХОБЛ (COPD Assessment Test) или САТ. Наибольшее суммарное количество баллов 40, что говорит о выраженном влиянии болезни на жизнь пациента.
Оценочный тест по ХОБЛ (CAT) имеет 8 пунктов, каждый из которых оценивается по 5-балльной шкале и суммируется. Направлен на оценку одышки; кашля; мокроты; стеснения в груди; ограничения активности у себя дома; уверенности, выходя из дома; сна и энергии.
Комплексная оценка состояния пациента с ХОБЛ основана на степени выраженности симптомов, риске развития обострений, тяжести бронхообструкции по данным спирометрии, а также идентификация сопутствующих заболеваний. Учитываются данные по mMRC, CAT, GOLD, что позволяет разделить пациентов на 4 группы.
От А до D с указанием риска возникновения неблагоприятных событий (обострения, госпитализация, смерть):
Категории ХОБЛ с учетом рекомендаций программы GOLD 2023 выглядит следующим образом: критерии отнесения пациентов к категориям А и В не изменились. Группы C и D было решено объединить в группу Е, чтобы подчеркнуть отсутствие значимости влияния выраженности симптомов вне обострения на стартовую терапию у пациентов, имеющих высокий риск развития обострений.
2. По выраженности клинических симптомов:
- С выраженными симптомами
- С невыраженными симптомами
3. По фенотипу:
- Эмфизематозный
- Бронхитический
- Overlap-фенотип (ХОБЛ + БА) – развивается у курящих больных, страдающих БА У них обратимая бронхиальная обструкция, а в клеточном составе при воспалении появляются эозинофилы.
- С частыми обострениями - это пациенты с частыми обострениями (2 или более обострения за предыдущий год, или 1 и более обострений, приведших к госпитализации). Из обострения пациент выходит с уменьшенными функциональными показателями легких, а частота обострений напрямую влияет на продолжительность жизни больных и требует индивидуального подхода к лечению).
4. Степени тяжести обострений:
- Легкое
- Средней степени тяжести
- Тяжелое
5. По фазе:
- Стабильная (состояние, когда прогрессирование заболевания можно обнаружить при длительном динамическом наблюдении за больным (6-12м), а выраженность симптомов существенно не меняется в течение недель и даже месяцев)
- Обострение (событие, сопровождающиеся нарастанием интенсивности симптоматики и функциональными расстройствами, характеризующееся усилением одышки и/или кашлем с мокротой, ухудшающееся в течение ≤ 14 дней. Обострение ХОБЛ является одной из самых частых причин обращения пациентов за неотложной медицинской помощью. Частое развитие обострений у пациентов с ХОБЛ приводит к длительному ухудшению (до несколько недель) показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, к значимому снижению качества жизни пациентов и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение. Более того, обострения ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний. Тяжелые обострения ХОБЛ являются основной причиной смерти пациентов.
Эпидемиология:
По данным ВОЗ, в настоящее время ХОБЛ является 3 лидирующей причиной смерти в мире. Ежегодно от ХОБЛ умирают около 2.8 млн человек, что составляет 4.8% всех причин смерти.
Распространенность ХОБЛ II стадии и выше, по данным исследования BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease), среди лиц старше 40 лет составила 10.1±4.8%, в том числе для мужчин – 11.8±7.9% и для женщин – 8.5±5.8%.
ХОБЛ и нарушенная легочная функция независимо связаны с увеличением риска сердечно-сосудистых событий. Снижение функции легких (ОФВ1) является столь же сильным фактором риска сердечно-сосудистой смертности, как и основные факторы сердечно-сосудистого риска.
Этиология:
В развитии ХОБЛ играют роль эндогенные факторы, так и воздействие внешней среды. К факторам риска относят:
- § Генетический факторы (наследственный дефицит α1-антитрипсина (аутосомно-рецессивное наследственное заболевание), защищающего белки от деструкции протеазами эластазой, коллагеназами, катепсинами плазмы крови. У курящих лиц с этим генетическим дефектом значительно быстрее происходят развитие и прогрессирование эмфиземы)
- § Вдыхание вредоносных частиц:
o Табакокурение (в 80-90% случаев. У курильщиков отмечают наиболее высокие показатели летальности при ХОБЛ, быстрее развиваются необратимые обструктивные изменения функции дыхания)
o Пассивное курение
o Производственная пыль (органическая и неорганическая. Наиболее опасны виды пыли, содержащие кадмий и кремний. Профессии: шахтер, строители (контакт с цементом), рабочие металлургической и горнодобывающей промышленности, железнодорожники)
o Домашняя пыль (В развивающихся странах существенное повреждающее действие на органы дыхания оказывает использование биомасс для приготовления пищи и обогрева жилых помещений. продукты сгорания дров, угля, торфа)
o Атмосферные поллютанты
- § Возраст и пол
- § Болезни органов дыхания в раннем детском возрасте, малая масса тела при рождении
- § Перенесенные респираторные инфекции, БА в анамнезе
- § Социоэкономический статус
- § Питание и др.
Патогенез:
В патогенезе ХОБЛ наибольшую роль играют следующие процессы:
- Воспаление, индуцированное ингаляционным воздействием
- Окислительный (оксидативный) стресс
- Дисбаланс протеиназ и антипротеиназ в легких
В ответ на длительное воздействие компонентов сигаретного дыма, других химических раздражающих веществ, инфекционных агентов в бронхах развивается нейтрофильное воспаление -> в ткани поступают нейтрофилы и макрофаги -> они выделяют протеолитические ферменты (миелопероксидаза, нейтрофильная эластаза, металлопротеаза), кислородные радикалы, интерлейкины, ФНО – α -> очищают очаг воспаление и ПОВРЕЖДАЮТ ТКАНЬ:
В условиях высокой концентрации нейтрофилов в дыхательных путях нарушается баланс системы «протеолиз-антипротеолиз» и «оксиданты-антиоксиданты» -> развивается оксидативный стресс -> выделяется больше свободных радикалов в воздухоносные пути -> истощаются местные ингибиторы протеаз, а нейтрофилы продолжают выделять свои протеазы -> нарушается эластическая строма альвеол -> развитие эмфиземы.
Медиаторы воспаления – факторы хемотаксиса -> привлекают воспалительные клетки из кровотока -> усиливается воспалительный процесс -> вызываются структурные изменения (пневмосклероз). -> гибель реснитчатого эпителия -> нарушение мукоцилиарного клиренса и дренажной функции -> происходит увеличение количества подслизистых желез, бокаловидных клеток -> гиперпродукция слизи (увеличивается вязкость) и заполнение бронхов экссудатом -> мукостаз (блокада мелких воздухоносных путей) -> отек и воспаление слизистой оболочки -> бронхоконстрикция.
Весь комплекс механизмов воспаления ведет к формированию двух основных процессов, характерных для ХОБЛ:
- Нарушение бронхиальной проходимости (в следствие обратимого (спазм гладкой мускулатуры, отек слизистой оболочки, гиперсекреция слизи, легочная гиперинфляция) и необратимого компонента (экспираторный коллапс мелких бронхов, Фиброз и сужение просвета дыхательных путей, эмфизема))
В основе легочной гиперинфляции лежит неполное опустошение альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких (статическая легочная гиперинфляция) или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая легочная гиперинфляция). Отражением легочной гиперинфляции является повышение легочных объемов (функциональной остаточной емкости, остаточного объема, общей емкости легких (ОЕЛ)) и снижение емкости вдоха. Нарастание динамической легочной гиперинфляции происходит во время выполнения физической нагрузки, т.к. во время нагрузки происходит учащение частоты дыхания, а значит укорачивается время выдоха, и еще большая часть легочного объема задерживается на уровне альвеол.
- Развитие эмфиземы. Она является СИМПТОМОМ заболевания, а не осложнением. Эмфизема приводит к уменьшению сосудистой сети -> возникают выраженные вентиляционно – перфузионные нарушения -> повышается давление в бассейне легочной артерии -> легочная гипертензия -> легочное сердце.
Что в совокупности приводит к ограничению скорости воздушного потока
Резюме:
ХОБЛ характеризуется развитием хроничского воспалительного процесса в дыхательных путях, легочной паренхиме и сосудах, при котором в различных анатомических образованиях органов дыхания обнаруживают повышенное количество нейтрофилов, макрофагов и Т- лимфоцитов (CD8+).
Клиническая картина:
Особенностью ХОБЛ является то, что болезнь длительно протекает без выраженных клинических проявлений. В условиях воздействия факторов риска – курения (активное и пассивное), экзогенных поллютантов, биоорганического топлива ХОБЛ развивается медленно и прогрессирует постепенно.
Первыми симптомами, с которыми пациент обращается за помощью, являются:
1) Кашель (необходимо установить частоту возникновения и интенсивность. Наиболее ранний симптом, который развивается в возрасте 40-50 лет. Он ежедневный или носит характер перемежающегося (чаще днем, редко ночью). Усиление кашля обычно в зимние месяцы во время инфекционных обострений)
2) Выделение мокроты (необходимо выяснить характер и количество. Обычно небольшое количество по утрам, вязкая, имеет слизистый характер. Присутствие в ней крови может указывать на другую причину кашля (рак легких, бронхоэктазы, туберкулез), но могут быть прожилки крови у больного ХОБЛ при упорном надсадном кашле)
3) Одышка (необходимо установить ее выраженность, связь с физической нагрузкой. Это кардинальный признак ХОБЛ, по поводу которого большинство больных, обращается к врачу, так как основной фактор, ограничивающий их активность. Одышка, ощутимая при физической нагрузке, возникает в среднем на 10 лет позже кашля. Данный симптом носит прогрессирующий характер и на более поздних стадиях болезни может возникать даже в покое. Редко бывает дебют заболевания с одышки, что может быть связано с эмфиземой, которая развивается, когда человек контактирует с мелкодисперсными поллютантами (менее 5 мкм), а так же при наследственном дефиците α1-антитрипсина, приводящему к раннему развитию панлобулярной эмфиземы)
Обострение. Основные признаки, характеризующие обострение заболевания (критерии N.R. Anthonisen и соавторы): появление или усиление одышки, увеличение объема отделяемой мокроты, изменение характера мокроты (со слизистой на слизисто – гнойную или гнойную).
Наличие всех 3-х вышеуказанных критериев характеризует I тип, двух из них -II тип, одного – III тип обострения ХОБЛ.
Наиболее частыми причинами обострений ХОБЛ являются бактериальные и вирусные респираторные инфекции и атмосферные поллютанты, однако причины примерно 20- 30% случаев обострений установить не удается. Среди бактерий при обострении ХОБЛ наибольшую роль играют нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. У пациентов с тяжелыми обострениями ХОБЛ могут чаще встречаться грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa. Значимую роль в этиологии обострений ХОБЛ могут играть и риновирусы как один из наиболее частых возбудителей острых респираторных вирусных инфекций.
Диагностика:
Диагноз ХОБЛ рекомендуется устанавливать на основании жалоб и анамнестических данных пациента, результатов функциональных методов обследования и исключения других заболеваний.
1. Первый этап диагностического поиска:
- жалобы и анамнез
Основные симптомы ХОБЛ – одышка при физической нагрузке, снижение переносимости физических нагрузок и хронический кашель. Кроме основных жалоб, больного могут беспокоить утренняя головная боль, дневная сонливость и ночная бессонница, что связано с наличием гипоксии и гиперкапнии.
- Для оценки тяжести одышки рекомендовано использовать шкалу mMRC (модифицированный опросник Британского медицинского исследовательского совета для оценки тяжести одышки):
Для комплексной оценки симптомов ХОБЛ рекомендуется использовать шкалу CAT
- (был приведен выше)
При сборе анамнеза рекомендуется оценивать статус курения и определять индекс курящего человека.
- Индекс курильщика: количество выкуриваемых сигарет в день умножают на стаж курения (в годах) и делят на 20 (количество сигарет в упаковке). Если индекс превышает 10 пачка/лет, его следует считать достоверным фактором риска развития ХОБЛ.
- При сборе анамнеза рекомендуется оценивать частоту предыдущих обострений ХОБЛ и госпитализаций по поводу ХОБЛ. По мере прогрессирования заболевания промежутки между обострениями становятся короче, а при нарастании тяжести – приобретают практически персистирующий характер. Уточняют эффективность и переносимость ранее применяемой терапии и регулярность выполнения назначений пациентом.
- У пациентов с ХОБЛ рекомендуется проводить обследование для выявления сопутствующих заболеваний. ХОБЛ часто сопутствуют сердечно-сосудистые заболевания, дисфункция скелетных мышц, остеопороз, рак легких и депрессия.
Определенную помощь в постановке диагноза может оказать вопросник для диагностики ХОБЛ.
2. Второй этап диагностического поиска:
- Физикальное обследование
Всем пациентам ХОБЛ рекомендуется проводить физикальное обследование для выявления признаков обструкции бронхов, эмфиземы, дыхательной недостаточности, оценки работы дыхательных мышц и исключения сопутствующих заболеваний. Физикальные симптомы бронхиальной обструкции и ЛГИ обычно обнаруживают у пациентов с уже тяжелой ХОБЛ. Хотя физикальное обследование и является важной частью диагностики в целом, оно обладает низкой чувствительностью и специфичностью в отношении диагностики легкой и среднетяжелой ХОБЛ.
На ранних стадиях заболевания клинические симптомы могут отсутствовать. Патологические симптомы, возникающие по мере прогрессирования болезни, зависят от степени выраженности бронхиальной обструкции, эмфиземы и тяжести легочной гиперинфляции (перерастяжения легких), а также развития таких осложнений, как дыхательная недостаточность и хроническое легочное сердце.
Осматривая пациента, оценивают его внешний вид, поведение, реакцию дыхательной системы на разговор и движения по кабинету. Губы, собранные «трубочкой», и вынужденное положение свидетельствуют о тяжело протекающей ХОБЛ. Оценивают окраску кожного покрова: центральный серый цианоз обычно служит признаком гипоксемии, обнаруживаемый в это же время акроцианоз обычно возникает вследствие сердечной недостаточности. Следует обязательно определить индекс массы тела (ИМТ), так как этот показатель позволяет прогнозировать выживаемость больного: ИМТ<21 кг/м2 ассоциируют с увеличением смертности.
Резюме:
Осмотр:
- Пациент пониженного или повышенного питания
- Выдох через сложенные в трубочку губы с пыхтением, участие вспомогательной мускулатуры в дыхании
- Розовый цвет лица, цианоз кожных покровов
- Конечности холодные, теплые
- Наличие «часовых стекол» и «барабанных палочек» - колбовидное утолщение концевых фаланг пальцев кистей и стоп при хронических заболеваниях (легких, сердца, печени) с характерной деформацией ногтевых пластинок в виде часовых стекол.
- Тахипноэ (учащенное поверхностное дыхание), «свистящий» выдох, удлиненное время выдоха (более 5с)
- Грудная клетка бочкообразной формы, особенно при эмфизематозном фенотипе ХОБЛ, экскурсия ее ограничена, имеется западение межреберных промежутков при вдохе (признак Hoover), горизонтальное направление ребер, участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры грудной клетки, брюшного пресса
Перкуссия грудной клетки:
Коробочный перкуторный звук, нижние границы легких опущены (в среднем на 1 ребро) – признаки эмфиземы
Аускультация:
Зависит от преобладания эмфиземы или бронхиальной обструкции. Сухие, преимущественно свистящие хрипы, усиливающиеся при форсированном выдохе, имитации кашля и в положении лежа на спине. У больных с эмфиземой легких дыхание ослабленное везикулярное.
При развитии легочного сердца можно обнаружить акцент II тона над легочной артерией, определить пульсацию в эпигастральной области, связанную с правым желудочком. По мере прогрессирования заболевания возникает диффузный цианоз. В дальнейшем формируется декомпенсированное легочное сердце: увеличиваются размеры печени, возникает пастозность, а затем и отечность голеней, стоп.
У пациентов с тяжелым и очень тяжелым течением заболевания выделяют две формы ХОБЛ – эмфизематозную («розовые пыхтельщики», панацинарная эмфизема) и бронхитическую («синие одутловатики», центроацинарная эмфизема). В практической деятельности чаще всего обнаруживают смешанную форму заболевания.
3. Третий этап диагностического поиска:
Считают определяющим в диагностике ХОБЛ.
3.1. Лабораторные диагностические исследования:
o Рекомендуется проведение развернутого общего (клинического) анализа крови всем пациентам c ХОБЛ для скрининга общих патологий.
При обострении наиболее часто встречаются нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом и увеличение СОЭ. Может быть выявлена как анемия (результат общего воспалительного синдрома, до 15% больных. Системная воспалительная реакция приводит к ускоренному распаду эритроцитов, угнетению кроветворения и нарушению регуляции обмена железа), так и полицитемия. Полицитемический синдром (повышение числа эритроцитов, высокий уровень гемоглобина, повышение гематокрита (мужчины >52%, женщины >47%), снижение СОЭ) может говорить о существовании выраженной длительной гипоксемии.
3.2. Инструментальные методы исследования:
o Функциональная диагностика:
§ Всем пациентам с подозрением на ХОБЛ рекомендуется проводить исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрию) для выявления и оценки степени тяжести обструкции дыхательных путей.
Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрия) является основным методом диагностики и документирования изменений легочной функции при ХОБЛ. На показателях этого исследования построена классификация ХОБЛ по степени выраженности обструктивных нарушений.
Рекомендовано для подтверждения диагноза ХОБЛ, критерий – постбронходилатационный ОФВ1/ФЖЕЛ<0.7 подтверждает экспираторное ограничение воздушного потока.
§ При выявлении исходных признаков бронхиальной обструкции (ОФВ1/ФЖЕЛ<0.7), рекомендуется проведение бронходилатационного теста для определения постбронходилатационного показателя и степени обратимости обструкции под влиянием бронхорасширяющих препаратов.
Рекомендуется выполнять не менее трех технически правильных дыхательных маневра форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) до получения воспроизводимых результатов. Бронходилатационный тест проводится с КДБА (сальбутамолом) в разовой дозе 400 мкг через ДАИ со спейсером. Повторное исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрию) следует проводить через 15–30 мин после ингаляции селективного бета2-адреномиметика. Рекомендуется считать бронходилатационный тест положительным, если после ингаляции бронходилататора (сальбутамола) коэффициент бронходилатации (КБД) по ОФВ1 составляет не менее 12%, а абсолютный прирост – 200 мл и более.
Формула для расчета КБД:
Абсолютный прирост (мл) = ОФВ1 после(мл) - ОФВ1 исх(мл)
Обязательным функциональным критерием документирования диагноза ХОБЛ является постбронходилатационное отношение ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70 (в норме индекс Тиффно равен 0.7 или более).
§ Для исключения смешанных обструктивно-рестриктивных нарушений у пациентов со снижением ФЖЕЛ рекомендуется определять ОЕЛ (общую емкость легких) методом бодиплетизмографии.
Является более современным методом исследования функционального состояния органов дыхания, так как определяет те объемы и емкости легких, которые не показывает спирометрия (остаточный объем легких, общая емкость легких и т.д.). Общая емкость легких отличсется от жизненной емкости тем, что учитывает так называемое «мертвое пространство» - ту часть дыхательной системы, которая не участвует в газообмене. Сюда входят все воздухоносные пути от полости носа до бронхиол. В норме ОЕЛ примерно в 2 раза больше ЖЕЛ.
§ Рекомендуется использовать ОЕЛ и диффузионную способность легких для оценки выраженности эмфиземы.
Определение ДСЛ (DLco) (диффузионная способность легких) является полезным инструментом для оценки способности к газообмену дыхательной системы и дополняет данные спирометрии. У курильщиков без ограничения воздушного потока ДСЛ. ДСЛ (DLco - диффузионная способность легких по монооксиду углерода) – мера способности газа переходить из альвеол через альвеолярный эпителий и капиллярный эндотелий в эритроциты. ДСЛ зависит не только от области и толщины альвеолярно-капиллярной мембраны, но также от объема крови в легочных капиллярах.
Определение ДСЛ следует проводить у каждого пациента с ХОБЛ с симптомами (одышкой), не соответствующими имеющейся степени ограничения воздушного потока.
§ У всех пациентов с ХОБЛ рекомендуется использование пульсоксиметрии для оценки насыщения гемоглобина кислородом (SaO2).
Гипоксемия является важной проблемой у пациентов с ХОБЛ, определяя непереносимость физической нагрузки и прогноз заболевания. При наличии у пациента с ХОБЛ эритроцитоза должна быть заподозрена гипоксемия.
§ Нагрузочное тестирование, например, теста с 6-минутной ходьбой или, в отдельных случаях, велоэргометрия. Для определения переносимости физической нагрузки.
3.3. Рентгенологические методы:
§ Проведение рентгенографии органов грудной клетки в передней прямой проекции всем пациентам с подозрением на ХОБЛ для исключения других заболеваний органов дыхания с сходными клиническими симптомами (опухоль, туберкулез, ХСН), а в период обострения – выявить/исключить пневмонию, плевральный выпот, спонтанный пневмоторакс и т.д.
Возможно обнаружение низкого стояния купола диафрагмы, уплощение и ограничение ее подвижности, гипервоздушность легочных полей, увеличение ретростернального пространства (в боковой проекции), вертикальное положение сердца. При развитии легочного сердца можно обнаружить выбухание ствола легочной артерии на левом контуре тени сердца, расширение прикорневых артерий с их последующим конусообразным сужением и уменьшением диаметра периферических разветвлений.
§ Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) органов грудной клетки.
Не рекомендуется использовать для рутинного обследования пациентов с ХОБЛ. КТВР легких может быть проведена в целях дифференциальной диагностики ХОБЛ. Проведение КТВР органов грудной клетки рекомендуется пациентам с ХОБЛ с выраженной эмфиземой лёгких для определения целесообразности проведения хирургической редукции лёгочных объемов. КТВР органов грудной клетки является наиболее чувствительным и специфичным методом для выявления, оценки выраженности и морфологической характеристики эмфиземы лёгких. Высокоразрешающая компьютерная томография легких позволяет выявить начальные признаки эмфизематозной перестройки легочной ткани.
3.4. Иные диагностические исследования:
o Рекомендуется проведение исследования кислотно-основного состояния и газов крови пациентам с ХОБЛ при значении SaO2 ≤ 92% по данным пульсоксиметрии, для выявления десатурации. Его проводят пациентам при нарастании одышки, снижении значений ОФВ1 менее 50% должного показателя или при клинических признаках дыхательной недостаточности или недостаточности правых отделов сердца.
o Рекомендуется определение уровня α1-антитрипсина в крови пациентам с ХОБЛ моложе 45 лет, пациентам с быстрым прогрессированием ХОБЛ или при наличии эмфиземы преимущественно в базальных отделах легких. У больных с дефицитом α1-антитрипсина обнаруживают отсутствие α1-глобулинового пика при электрофорезе белков крови.
o Бронхоскопическое исследование. Служит дополнительным методом при диагностике ХОБЛ для исключения других заболеваний и состояний, протекающих с аналогичными симптомами (рак бронхов).
o ЭКГ обнаруживает признаки гипертрофии правых отделов сердца, нарушения ритма и проводимости.
o ЭхоКГ помогает обнаружить и оценить признаки и степень выраженности легочной гипертензии, а также дисфункции правых (если есть и левых) отделов сердца.
Основными прогностическими факторами у пациента с ХОБЛ являются степень бронхиальной обструкции (ОФВ1), тяжесть одышки, дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой и индекс массы тела.
Дифференциальная диагностика:
Диагноз ХОБЛ следует предполагать у каждого пациента с кашлем, избыточной продукции мокроты и (или) одышкой, при условии существования в анамнезе факторов риска развития болезни (курение, табачный дым, промышленная пыль, химикаты, дым домашних отопительных приборов, гарь от приготовления пищи). В установлении диагноза ХОБЛ наиболее важным и определяющим считают результаты исследования функции внешнего дыхания. Обязательный признак – постбронходилатационное значение ОФВ1/ФЖЕЛ <70%.
В процессе обследования больного необходимо исключить другие заболевания (бронхиальную астму, недостаточность левого желудочка (отек легкого), ТЭЛА, обструкцию верхних дыхательных путей, рак легкого, туберкулез, пневмоторакс), манифестирующие бронхообструктивным синдромом.
ХОБЛ и БА нередко обнаруживают у одного и того же пациента. У курящих пациентов с БА клеточные компоненты воспаления могут быть сходными с таковыми у пациентов с ХОБЛ. • Проводить дифференциальный диагноз БА и ХОБЛ только по результатам бронходилатационной пробы при спирометрии не рекомендуется. Бронходилатационная проба при спирометрии не позволяет достоверно отличить БА от ХОБЛ, поскольку у пациентов БА не всегда присутствует значимая обратимость бронхиальной обструкции, тогда как приблизительно у 25- 50% пациентов с ХОБЛ наблюдается значимая обратимость. При нормализации легочной функции в результате лечения ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) рекомендуется отказаться от диагноза ХОБЛ в пользу БА. Если лечение ИГКС не привело к значимому изменению легочной функции, более вероятным диагнозом является ХОБЛ, а не БА. Лечение ИГКС не всегда позволяет различить БА и ХОБЛ, поскольку у ряда пациентов с ХОБЛ наблюдаются благоприятные эффекты при назначении ИГКС. С другой стороны, у некоторых пациентов с БА монотерапия ИГКС не вызывает улучшения.
Лечение:
Цели лечения ХОБЛ:
- Устранение симптомов и улучшение качества жизни
- Уменьшение будущих рисков, то есть профилактика обострений
- Замедление прогрессирования заболевания
- Снижение летальности
Терапия ХОБЛ включает фармакологические и нефармакологические подходы.
Нефармакологические методы включают:
- прекращение курения (самое эффективное вмешательство, оказывающее большое влияние на прогрессирование ХОБЛ. Если нет противопоказаний, можно использовать фармакологические средства для лечения табачной зависимости – варениклин, бупропион с пролонгированным высвобождением, никотин-замещающие препараты),
- легочную реабилитацию, повышение уровня физической активности,
- кислородотерапию (один из немногих методов на сегодняшний день, способных снизить летальность больных с ХОБЛ и ХДН. Использование кислорода у больных с хронической гипоксемией должно быть постоянным, длительным и в домашних условиях. Абсолютные показания для длительной кислородотерапии: РаО2≤55 мм.рт.ст. или SpO2≤88%, клинические признаки легочного сердца предполагают возможность более раннего начала лечения), респираторную поддержку
- хирургическое лечение – операции по уменьшению объема легких и буллэктомию у пациентов с преимущественно верхнедолевой эмфиземой легких и сниженной переносимости физических нагрузок, трансплантацию легких.
Фармакологические методы лечения включают бронходилататоры (препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей), комбинации ИГКС и длительно действующих бронходилататоров (ДДБД), ингибиторы фосфодиэстеразы-4, теофиллин, а также вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции.
Фармакокинетические характеристики бронходилататоров (препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей):
Всем пациентам с ХОБЛ рекомендуется назначать короткодействующие бронходилататоры для использования по потребности. Возможно и у пациентов, получающих лечение ДДБД. В то же время регулярное использование высоких доз короткодействующих бронходилататоров, в т.ч. через небулайзер, у пациентов, получающих ДДБД, не является обоснованным, и к нему следует прибегать лишь в самых сложных случаях.
При лечении пациентов с ХОБЛ с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением ДДБА рекомендуется оценивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Активация β-адренорецепторов сердца под действием β2-агонистов (селективных бета2-адреномиметиков) предположительно может вызывать ишемию, сердечную недостаточность, аритмии, а также повышать риск внезапной смерти. Однако в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ХОБЛ не получено данных об увеличении частоты аритмий, сердечно-сосудистой или общей летальности при применении β2-агонистов (селективных бета2-адреномиметиков).
При лечении ХОБЛ, в отличие от БА, ДДБА применяются без ИГКС.
Наибольшей доказательной базой среди ДДАХ обладает тиотропия бромид. Тиотропия бромид увеличивает легочную функцию, облегчает симптомы, улучшает качество жизни и снижает риск обострений ХОБЛ.
У пациентов с ХОБЛ и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется использование ДДАХ.
Перед началом терапии ИГКС/ДДАХ/ДДБА проведите клинический анализ, чтобы убедиться, что:
• оптимизируется немедикаментозное лечение ХОБЛ у больных, включая, если требуется, лечение табачной зависимости пациента;
• острые эпизоды ухудшения симптомов вызваны обострением ХОБЛ, а не другими заболеваниями или состояниями;
• повседневные симптомы, отрицательно влияющие на качество жизни, вызваны ХОБЛ, а не другими заболеваниями или состояниями;
• терапия с использованием одного ингалятора может быть более удобной и эффективной, чем терапия несколькими ингаляторами
В Российской Федерации зарегистрированы три фиксированные комбинации ИГКС/ДДАХ/ДДБА (флутиказона фуроат+умеклидиния бромид+вилантерол, будесонид+гликопиррония бромид+формотерол и беклометазон+гликопиррония бромид+формотерол). Согласно международным рекомендациям по лечению ХОБЛ, порогом, определяющим чувствительность к ИГКС, является содержание эозинофилов периферической крови 100 клеток в 1 мкл. При значениях эозинофилии крови в пределах 100-300 клеток в 1 мкл назначение ИГКС возможно, а при содержании эозинофилов свыше 300 клеток в 1 мкл – рекомендовано. Взаимосвязь между эффектами уровня эозинофилии крови и ИГКС постоянна; отсутствие или незначительные эффекты наблюдаются при более низких значениях ЭОЗ, с усилением эффектов при более высоких значениях эозинофилов. Пациенты с инфекционными обострениями и/или при содержании эозинофилов менее 100 кл/мкл, возвращаются к терапии ДДАХ/ДДБА, рассматривается вопрос о назначении муколитичексих препаратов, рофлумиласта, азитромицина. При повторяющихся обострениях и/или содержании эозинофилов ≥ 100 кл/мкл рекомендуется продолжить терапию ИГКС/ДДАХ/ДДБА. Пересмотр базисной терапии необходимо проводить не реже одного раза в год, подтверждая ее обоснование.
Нежелательные эффекты ИГКС включают кандидоз полости рта и осиплость голоса. Имеются доказательства повышенного риска пневмонии, остеопороза и переломов при использовании ИГКС и комбинаций ИГКС/ДДАХ/ДДБА. Пациентам с ХОБЛ со сниженной функцией легких и отсутствием повторных обострений в анамнезе не рекомендуется использование ИГКС.
Ингибитор фосфодиэстеразы -4:
Рофлумиласт подавляет связанную с ХОБЛ воспалительную реакцию посредством ингибирования фермента фосфодиэстеразы-4 (одно из ключевых звеньев воспаления при ХОБЛ, преобладающая изоформа, которая экспрессируется иммунными и противовоспалительными клетками, регулирует метаболизм циклическогоаденозинмонофосфата практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление при ХОБЛ) и повышения внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата.
Противовоспалительный эффект рофлумиласта (Даксас) обусловлен:
· уменьшение количества нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии)
· снижение активности нейтрофилов и продукции факторов, вызывающих повреждение дыхательных путей (нейтрофильной эластазы, свободных радикалов и др.) и ремоделирование соединительнотканного матрикса бронхов
· снижение активности макрофагов и Т- лимфоцитов, которые инициируют воспаление в дыхательных путях при ХОБЛ
· уменьшение выраженности системных проявлений воспаления (подавление синтеза ФНО- α и ряда хемокинов).
На ОФВ1 быстро не влияет, но при регулярном приеме, ОФВ1 постепенно увеличивается, достигая максимума на 2-4 нед. лечения. Это обстоятельство свидетельствует о том, что ингибитор ФДЭ-4 влияет на бронхиальную проходимость опосредованно – благодаря противовоспалительному действию.
Также препарат снижает возникновение обострений у больных, но лучше у пациентов с симптомами хронического бронхита. В исследованиях, в группе рофлумиласта частота обострений снижалась независимо от того, принимали ли пациенты сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ.
Влияние рофлумиласта на качество жизни и симптомы выражено слабо. Препарат вызывает значимые нежелательные эффекты, типичными среди которых являются желудочно-кишечные нарушения и головная боль, а также снижение массы тела.
Метилксантины
Теофиллин: наиболее распространенные НЯ включают раздражение желудка, тошноту, рвоту, диарею, повышенный диурез, признаки стимуляции центральной нервной системы (головная боль, нервозность, тревожность, ажитация) и нарушения ритма сердца.
Мукоактивные препараты
Назначение N-ацетилцистеина 600 мг-1200 мг/сут, эрдостеина 900 мг/сутки и карбоцистеина 750 мг 2 раза в сут рекомендуется пациентам с ХОБЛ при бронхитическом фенотипе и частых обострениях, особенно если не проводится терапия ИГКС. N-ацетилцистеин, эрдостеин и карбоцистеин способны проявлять антиоксидантные свойства и могут уменьшать число обострений, но они не улучшают легочную функцию и качество жизни у пациентов ХОБЛ.
Тактика лечения стабильной ХОБЛ
Всем пациентам с ХОБЛ рекомендуется реализация немедикаментозных мер (отказ от курения, обучение технике ингаляций и основам самоконтроля, побуждение к физической активности). Назначение короткодействующего бронхолитика (препарата для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей) только для использования по потребности, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, лечение сопутствующих заболеваний.
Стартовая монотерапия одним бронхолитиком длительного действия (ДДАХ или ДДБА) рекомендуется пациентам с не выраженными симптомами (mMRC<2 или САТ <10), при отсутствии или не более 1 обострения без госпитализации в течение предшествующего года, а также при наличии противопоказаний к одному из компонентов комбинации.
Стартовая терапия ДДАХ/ДДБА необходима пациентам с выраженными симптомами (mMRC≥2 или САТ ≥10) независимо от анамнестических сведениях об обострениях в течение предшествующего года сразу после установления диагноза ХОБЛ, либо при сохранении симптомов (одышки и снижении переносимости физических нагрузок) на фоне монотерапии одним ДДБД.
Большинство пациентов с ХОБЛ обращаются к врачу с выраженными симптомами – одышкой и снижением толерантности к физическим нагрузкам. Назначение комбинации ДДАХ/ДДБА позволяет, благодаря максимальной бронходилатации, облегчить одышку, увеличить переносимость физических нагрузок и улучшить качество жизни пациентов.
Показания к тройной терапии при ХОБЛ:
• в качестве стартовой терапии больным с ≥2 умеренными обострениями или ≥1 тяжелыми обострениями (госпитализации), если ЭОЗ ≥300 кл/мкл;
• пациентам с обострениями на фоне монотерапии ДДАХ или ДДБА, если ЭОЗ ≥ 300 кл/мкл;
• пациентам с ≥2 умеренными обострениями или ≥1 тяжелыми обострениями на фоне лечения ДДАХ/ДДБА, если ЭОЗ ≥ 100 кл/мкл;
• при сочетании ХОБЛ и БА.
При возникновении повторных обострений на терапии комбинацией ДДАХ/ДДБА у пациента без эозинофилии (ЭОЗ < 100 кл/мкл) и/или истории БА, или при рецидиве обострений на тройной терапии (ИГКС/ДДАХ/ДДБА), рекомендуется уточнить фенотип ХОБЛ и назначить фенотип-специфическую терапию (рофлумиласт 250 или 500 мкг/сут, N-ацетилцистеин 600 или 1200 мг/сут, азитромицин 250 мг 1 раз в сут ежедневно или 500 мг один раз 3 сут/неделя и др.).
Объем бронходилатационной терапии (ДДАХ/ДДБА) не рекомендуется уменьшать (при отсутствии НЯ) даже в случае максимального облегчения симптомов. Это связано с тем, что ХОБЛ является прогрессирующим заболеванием, поэтому полная нормализация функциональных показателей легких невозможна.
Хирургическое лечение:
Пациентам с ХОБЛ с верхнедолевой эмфиземой и низкой переносимостью физической нагрузки рекомендуется проведение операции по уменьшению объема легких. Операция уменьшения объема легких проводится путем удаления части легкого для уменьшения гиперинфляции и достижения более эффективной насосной работы респираторных мышц. В настоящее время для уменьшения объема легких возможно использование и менее инвазивных методов – окклюзия сегментарных бронхов с помощью клапанов, специального клея и др.
Трансплантация легких рекомендуется ряду пациентов с очень тяжелым течением ХОБЛ при наличии следующих показаний: индекс BODE ≥ 7 баллов (BODE – B – body mass index (индекс масс тела), O – obstruction (обструкция) D – dyspnea (одышка), E – exercise tolerance (толерантность к физической нагрузке)), ОФВ1 < 15% от должных, ≥ 3 обострений в предшествующий год, 1 обострение с развитием острой гиперкапнической дыхательной недостаточности (ОДН), среднетяжелая-тяжелая легочная гипертензия (среднее давление в легочной артерии ≥ 35 мм рт.ст.)
Индекс BODE:
Назначение: прогнозирования уровня смертности (смертности) от хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Лечение обострений ХОБЛ
Обострение ХОБЛ - событие, характеризующееся усилением одышки и/или кашля с мокротой, ухудшающееся в течение ≤ 14 дней, может сопровождаться тахипноэ и/или тахикардией, часто связано с усилением местного и системного воспаления, вызванного инфекцией дыхательных путей, поллютантами или другими повреждениями воздухоносной системы.
Пациентам с обострением ХОБЛ госпитализация в стационар рекомендуется при наличии следующих показаний:
• значительное увеличение интенсивности и/или появление новых клинических симптомов (одышка по шкале визуально-аналоговой шкале по Боргу (VAS - visual analog scale) ≥5 баллов,
• частота дыхания ≥ 24/мин,
• частота сердечных сокращений ≥ 95/мин),
• падение SрO2 3% от исходного уровня, если известно,
• РаО2 ≤ 60 мм рт.ст. и/или РаСО2 >45 мм рт.ст. (при возможности определения), невозможность купировать обострение с помощью первоначальной терапии
В качестве обязательного диагностического минимума при поступлении в стационар рекомендуется выполнение развернутого клинического анализа крови, определение С-реактивного белка сыворотки крови, коагулограмма с определнием Dдимера (по показаниям), пульсоксиметрия, рентгенографии органов грудной клетки, а также электрокардиография.
Всем пациентам с обострением ХОБЛ рекомендуется назначение ингаляционных бронходилататоров - КДБА (сальбутамол, фенотерол) или КДАХ (ипратропия бромид ), либо фиксированную комбинацию КДБА/КДАХ.
По данным клинических исследований, посвященных обострениям ХОБЛ, потребовавших госпитализации пациентов в стационар, системные ГКС сокращают время наступления ремиссии, улучшают функцию легких (ОФВ1) и уменьшают гипоксемию, а также могут уменьшить риск раннего рецидива и неудачи лечения, снизить длительность пребывания в стационаре. Пациентам с неинфекционным обострением ХОБЛ, потребовавших госпитализации в стационар, рекомендуется назначение системных или ингаляционных ГКС. Обычно рекомендуется курс терапии пероральным преднизолоном в дозе 30-40 мг/сут в течение 5-7 дней. Более безопасной альтернативой системным ГКС при обострении ХОБЛ являются ингаляционные формы ГКС (будесонид), назначаемые через небулайзер.
Антибактериальная терапия: так как бактерии являются причиной далеко не всех обострений ХОБЛ, то важно определить показания к назначению антибактериальной терапии при развитии обострений. Назначение антибактериальной терапии может быть рекомендовано пациентам с обострением ХОБЛ при наличии усиления одышки, увеличения объема и степени гнойности мокроты или при наличии двух из трех перечисленных признаков, если одним из них является наличие гнойной мокроты. Антибактериальная терапия также рекомендуется пациентам с тяжелым обострением ХОБЛ, нуждающимся в инвазивной или неинвазивной вентиляции легких. Пациентам с обострением ХОБЛ может быть рассмотрено назначение антибактериальной терапии при повышении уровня С-реактивного белка ≥ 30 мг/л при соответствующих критериях по Anthonisen.
Критериями высокого риска бактериальной инфекции при обострении ХОБЛ являются сочетания клинико-лабораторных показателей:
• сывороточный С-реактивный белок > 40 мг/л,
• длительность прогрессирования симптомов более 1 дня, количество нейтрофилов (нейтрофильный лейкоцитоз) в крови >9 500/ мкл.
Оптимальная продолжительность антимикробной терапии при обострении ХОБЛ составляет 5-7 суток.
*Факторы риска: возраст ≥ 65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (≥ 2 в год)
**Предикторы инфекции Pseudomonas aeruginosa:
· Частые курсы антибиотиков ≥2 за год);
· ОФВ1 < 30%;
· Выделение Pseudomonas aeruginosa в предыдущие обострения, колонизация Pseudomonas aeruginosa;
· Частые курсы системных ГКС (> 10 мг преднизолона в последние 2 недели);
· Бронхоэктазы.
Неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ):
Одним важным достоинством НИВЛ является возможность её быстрого прекращения, а также немедленного возобновления при необходимости.
Пациентам с ОДН на фоне ХОБЛ рекомендуется проведение НИВЛ при наличии следующих признаков:
· Выраженная одышка в покое;
· Частота дыхания> 24 в 1 мин, участие в дыхании вспомогательной дыхательной мускулатуры, абдоминальный парадокс.
Признаки нарушения газообмена:
· РaCO2 > 45 мм рт.ст., pH < 7,35;
· PaO2/ FiO2 < 200 мм рт.ст
Противопоказания к НИВЛ при ОДН на фоне ХОБЛ:
· Остановка дыхания;
· Нестабильная гемодинамика (гипотония, неконтролируемые аритмии или ишемия миокарда);
· Невозможность обеспечить защиту дыхательных путей (нарушения кашля и глотания);
· Избыточная бронхиальная секреция;
· Признаки нарушения сознания (ажитация или угнетение), неспособность пациента к сотрудничеству с медицинским персоналом
Искусственная вентиляция легких:
У пациентов с ХОБЛ отлучение от ИВЛ рекомендуется начинать как можно раньше. Каждый дополнительный день инвазивной респираторной поддержки значительно повышает риск развития осложнений ИВЛ, особенно вентилятор-ассоциированной пневмонии.
Проведение ИВЛ при ОДН на фоне обострения ХОБЛ рекомендуется при наличии следующих показаний:
Абсолютные показания:
➢ Остановка дыхания;
➢ Выраженные нарушения сознания (сопор, кома);
➢ Нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление < 70 мм рт.ст., частота сердечных сокращений < 50/мин или > 160/мин);
➢ Утомление дыхательной мускулатуры.
Относительные показания:
➢ Частота дыхания > 35/мин;
➢ рН артериальной крови < 7,25;
➢ РаО2 < 45 мм рт.ст., несмотря на проведение кислородотерапии
Резюме:
Ориентировочные сроки временной нетрудоспособности пациентов и их законных представителей:
14-20 дней
Реабилитация:
Физическая тренировка (занятия шагом на беговой дорожке или велоэргометре от 10 до 45 мин. Одно занятие, ежедневные прогулки (в зависимости от физического статуса), скандинавская ходьба). Психологическая поддержка, борьба с депрессией.
Профилактика:
Ведущее значение для профилактики имеет ранняя диагностика заболевания и устранение факторов риска (устранение контакта с профессиональными поллютантами). Особое место занимает отказ от курения и профилактика инфекционных заболеваний дыхательных путей (проведение вакцинаций). Недопустимо превентивное применение антибиотиков у больных со стабильным течением ХОБЛ с целью профилактики инфекционных обострений.
Список литературы:
- Внутренние болезни: учебник: в 2 т./ под редакцией А.И. Мартынова, Ж.Д. Кобалава, С.В. Моисеева. - 4-е изд., перераб. - Москва: ГЕОТАР - Медиа, 2021 - Т.I. - 784 с
- Факультетская терапия: внутренние болезни: учебник для медицинских вузов/ М.А. Качковский. - Ростов н/Д: Феникс, 2017. - 574, с
- Тактика врача-терапевта участкового: практическое руководство/под ред. О.М. Драпкиной, А.И. Мартынова. - Москва: ГЭОТАР - Медиа, 2020. - 208 с
- Внутренние болезни: учебник/ В.И. Маколкин, С.И. Овчаренко, В.А. Сулимов. - 6-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2017. - 768 с
- Клинические рекомендации: Хроническая обструктивная болезнь легких - 2023 - https://spulmo.ru/upload/kr/HOBL_2023_draft.pdf
- Княжеская Н.П. Ингибиторы фосфодиэстеразы -4 - противовоспалительные препараты в лечении ХОБЛ. РМЖ.
- Эозинофилы периферическое крови при ХОБЛ: данные литератцры и результаты собственных наблюдений- И.Ю. Визель, И.Н. Салахова, А.А. Визель, Г.Р. Шакирова, Э.З.Кудрявцева, А.Р. Вафина - том 32, №1 (2022) Научно- практический журнал "ПУЛЬМОНОЛОГИЯ"