Атаковать врагов, не затронув друзей

Две исследовательские группы предлагают новый подход к иммунотерапии, который может лечить большинство разновидностей рака крови.

Генетически модифицированные иммунные клетки, известные как CAR-T-клетки, уже вылечили тысячи людей от рака крови, но пока этот метод эффективен только против нескольких типов заболевания. Теперь в журнале Science Translational Medicine исследовательская группа описывает новую стратегию использования CAR-T-клеток для борьбы с большинством видов рака крови. Работая на мышах, ученые нацелили иммунные клетки на белок, общий почти для всех раковых клеток крови. Поскольку этот белок также содержится в нормальных кроветворных стволовых клетках, ученые заменили эти жизненно важные клетки генетически модифицированными, чтобы они стали невидимыми для иммунных клеток.

Ученые обнаружили, что такая стратегия избавила мышей от острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), заболевания, для лечения которого пока не использовались CAR-T-клетки. Они надеются, что подход будет готов к испытаниям на людях в течение двух лет. А днем ранее в журнале Nature другая группа сообщила о лечении ОМЛ у мышей аналогичным, но более узким подходом.

CAR-T-клетки (Т-клетки с химерными антигенными рецепторами) несут на своей поверхности искусственно созданный рецептор, который распознает специфический белок или антиген раковых клеток. Как только CAR-T-клетки попадают в кровь пациента, они убивают раковые клетки, содержащие этот антиген. Исследователи, разрабатывающие эти методы лечения, в настоящее время адаптируют рецепторы для каждого типа рака. Например, пациенты с острым В-клеточным лимфобластным лейкозом получают Т-клетки с рецепторами, которые фокусируются на CD19, белке быстро размножающихся раковых В-клеток. CAR-T-клетки для лечения множественной миеломы, напротив, ищут клетки с другим антигеном, BCMA. На сегодняшний день одобрены методы лечения CAR-T для пяти типов рака крови, каждый из которых нацелен на один из этих двух белков.

Чтобы помочь пациентам с другими видами рака крови, исследователи ищут дополнительные антигены, на которые могли бы реагировать CAR-T-клетки. Одним из кандидатов стал белок CD45. Он встречается в большинстве видов клеток лейкемии и лимфомы. Но он также присутствует в жизненно важных нормальных клетках крови, включая Т-клетки и кроветворные стволовые клетки, что делает их уязвимыми для CAR-T-клеток.

Команда под руководством иммунолога Нильса Веллхаузена (Nils Wellhausen) и гематолога и онколога Саара Гилла (Saar Gill) из Пенсильванского университета придумала, как обезопасить безвредные клетки от атак CAR-T-клеток. Их первый шаг заключался в создании CAR-T-клеток, которые реагируют на белок CD45. Чтобы эти клетки не нападали друг на друга, ученые использовали метод редактирования генома CRISPR, чтобы внести небольшое изменение в последовательность гена Т-клеток, кодирующего CD45, изменив белок ровно настолько, чтобы скрыть его от рецептора CAR-T. Чтобы защитить нормальные клетки крови, несущие CD45, группа внесла такие же изменения в линию стволовых клеток крови.

Исследователи проверили свой подход на мышах, у которых после инъекции клеток ОМЛ развился лейкоз. Мыши из контрольной группы, которым вводили лейкозные клетки вместе с немодифицированными CAR-T-клетками, нацеленными на CD45, погибли менее чем за 30 дней. Но почти все мыши, которым вводили оба типа модифицированных клеток, были живы через 40 дней после лечения, а развитие лейкоза у них сдерживалось.

Аналогичную стратегию, сочетающую CAR-T-клетки и стволовые клетки, отредактированные для уклонения от них, применила группа под руководством Пьетро Дженовезе (Pietro Genovese) из Института рака Дана-Фарбер. Они лечили ОМЛ у мышей с помощью CAR-T-клеток, которые нацелены на различные антигены опухолевых клеток. Исследователи модифицировали те же самые антигены в стволовых клетках животных, чтобы защитить их. Кроме того, в рамках клинического исследования ОМЛ тестируется еще один подход к редактированию клеток, при котором пациенты получают CAR-T-клетки, нацеленные на еще один антиген, CD33, а также стволовые клетки, модифицированные так, чтобы не иметь этого белка. Но поскольку CD45 встречается при более широком спектре видов рака крови, чем CD33, воздействие CAR-T-клеток на него может стать средством широкого спектра действия.