В прошлой статье коснулись мы только одних «заразных» грибов, способных вызвать инфекцию, проникнуть в кожу и слизистые, а там и во внутренние органы - кандид. На втором месте после них по распространённости идут аспергиллы (вызывают аспергиллёз), мукор (мукоромикоз) и фузарии (фузариоз). Криптококки «предпочитают» лёгкие, гистоплазмы – печень, селезёнку и костный мозг, бластомикоз – кожу и ЦНС, кокцидии могут привести даже к менингиту. Слава богу, последние три заразы – локальные, эндемичные, Россию-матушку не очень жалуют. А вот с поверхностными грибками многие сталкивались – тут и трихофития, и эпидермофития, даже одна из разновидностей лишая (отрубевидный) вызывается грибками. И парша (фавус) с таинственной эритразмой. Про ногти бы не забыть – их грибковые поражения называются онихомикозами. Вот сколько гадостей приготовили нам эти ваши «мики» и «фунги».
Пора браться за их истребление, открывать «Отдел по борьбе с кандидизмом», так сказать. Чем сегодня и займёмся, понятно – обзорно, «а вот у меня на ноге вскочило, срочно дайте рецепт» разбирать не будем. Неправильно это - по интернету лечить, препаратов много, есть среди из них токсичные. Химия она такая, зачастую опаснее самой болячки будет. А есть и откровенные «пустышки», устаревшие или изначально не работающие. Давайте всю эту аптеку и окинем пытливым взором.
И начнём сразу «древнейших и слабейших» таблеточек – нистатина и леворина. Вы удивитесь, но получили нистатин… тоже из грибов. В «дикой» природе они вполне себе воюют друг с другом, как, например, стрептомицеты и кандиды. Монтекки и Капулетти микромира, только беспощаднее и никогда не помирятся.
После оглушительного успеха пенициллина в 40-х годах прошлого века, учёные обратили внимание и на другие «антибактериальные» грибочки. Параллельно с первым в истории антибиотиком из родсвенного пенициллума получают гризеофульвин, достаточно слабый фунгистатик (тормозит, но не убивает грибки) с ограниченным спектром, но явной токсичностью.
В 1943 году Ваксман открывает стрептомицин (история занимательная, рекомендую прочитать этот выпуск «Истории таблетки») и, буквально через несколько лет, из родственных стрептомицет получают препарат совершенно другого антимикробного спектра – нистатин.
«Дедушка» всех антимикотиков на фоне современных «потомков» смотрится крайне бледно: действует исключительно на дрожжеподобные кандиды и только при непосредственном контакте с ними. Практически не всасывается из ЖКТ, а вводить его инфузионно – опасно, крайне токсичен.
Вот и остаётся у него достаточно узкая ниша, если не сказать кладовка: в качестве местных вагинальных средств при подтверждённом кандидозе (свечи, крем, вагинальные таблетки). Французы (Иннотек Интернасиональ) продолжают выпускать эмульсию и капсулы полижинакс, состоящие из смеси нистатина, не менее древнего местного аминогликозида (тоже, кстати из стрептомицет) неомицина и, до кучи, «привета из 60-х» антибиотика узкой направленностиполимиксина В. Так себе «коктейль» по цене 500 рубликов за 6 капсул, разве что название красивое, «с парижу».
У итальянцев (Поликем С.р.л) остаются свои «женские штучки» с нистатином в комбинации с нитрофураном (антибактериальным препаратом, родственным фурадонину) нифурател – крем и капсулы с загадочным именем макмирор комлекс. Зеркало и точка, если по-русски, по цене уже ближе к полутора тысячам.
Есть и наш российский «комплекс», скорее музейный, но, тем не менее, с действующим разрешением МЗ – нистатин+тетрациклин. Этот для внутреннего потребления, да минует вас чаша сия, по эффективности и безопасности – как стрептоцид с плесенью.
Тем не менее, нистатин, «ветеран противогрибковых фронтов» остаётся в ВОЗовском списке дешёвых и эффективных (!) средств для борьбы с микозами. Напомню – профилактически принимать от «дисбактериоза» его смысла нет, из кишечника не всасывается, работает исключительно против кандид.
То же самое можно сказать и про более позднего «последователя и родственника» - леворин. Если и остаётся в схемах лечения, то у ветеринаров. Животинка стерпит.
Третий из семейства полиенов – Амфотерицин В, выгодно отличается от «родственников»: единственный годный для парентерального введения (в уколах, если по-простому) и более широкий по спектру. Действует не только на кандиды, но и многих других «грибковых паразитов» - криптококки, гистоплазмы и аспергиллы, плюс не любят его и некоторый простейшие типа лейшманий (лейшманиоз - такая тропическая зараза).
Казалось, вот она, открытая ещё в 50-х годах «панацея» от глубоких микозов! Как бы не так – колоть-то амфотерицин можно, но вот по токсичности, прежде всего нефро- (почечной) – фору даст многим противоопухолевым химиопрепаратам. А эффективность при этом всего процентов 30. Хочешь больше, чтобы достичь фунгицидного эффекта (то есть, уничтожать грибы, а не тормозить их рост, как фунгистатики) – повышай дозу. И прощайся с почками. Такой вот порочный круг.
Что только не пытались делать с этим амфотерицином, чтобы полезные свойства усилить, а вредные – наоборот, убрать. И суспензии мицеллярные готовили (в воде он практически не растворяется), и липидные комплексы с ним придумывали, в коллоиды всякие превращали. Всё равно остаётся опасен для почек. Плюс нейро- и гематотоксичность, лихорадка, рвота во время инфузии, даже осложнения на сердце (кардиотоксичность). Приходилось терпеть - других работающих противогрибковых многие десятилетия просто не было…
Только в 90-х годах подобрали достойный «носитель и буфер» - нанометровые липосомы сложного состава (фосфолипиды, стеролы, мембраностабилизирующие углеводы), позволяющие доставлять антибиотик к очагу воспаления, минуя нежные почки и другие чувствительные ткани. Токсичность резко снизилась, а эффективность выросла – это и есть расширение терапевтического индекса. Сразу присвоили такому липосомальному амфотерицину В почётное звание «антимикотика IV поколения» и практически вернули в арсенал активных антигрибковых препаратов.
Так значит, после нистатина были и вторая с третьей «волны» препаратов? Что значит, «были»? Есть, и ещё какие «вкусные».
К 60-м годам наука добралась до имидазола, достаточно распространённого в природе и организме «пятичленика»:
На его основе создают клотримазол (1969), миконазол, кетоконазол (1978) и ряд других (уже не один десяток). Кстати, метронидазол (трихопол, метрогил) и тинидазол (фазижин) – химические «родственники» этим препаратам, но без противогрибковой активности. Если пользуетесь каким противогрибковым кремом или гелем, посмотрите состав. Увидите такое окончание – это как раз один из имидазолов. «Ужасно фирменные» гели и шампуни низорал (бренд выкуплен немецкой Штадой у американского Джонсона в 2017 году) как раз и содержат «полувековую новинку» кетоконазол концентрациях от 2 до "конских" 20%. Аллергикам на заметку.
Правда, препараты эти «системно» не зашли, конкуренции амфотерицину не составили. Но уверенно заняли нишу мощных местных антимикотиков, где остаются и по сей день.
Но тут подошло третье поколение противогрибковых, настоящая «бомба» для своего времени, не менее эффективная, чем пенициллин против стрептококка в 40-х. Подхимичила наука с имидазолом, получила родственное соединение – триазол. Добавила различных радикалов к этой молекуле и на выходе – «страшные и ужасные» для грибов и относительно безопасные для нас -коназолы. К носу отношения не имеют, у химиков своё словообразование, они назвали эту группу ещё короче – азолы.
В итоге в аптеках и лечебных схемах в начале 80-х появляются итраконазол (орунгал), флуконазол (более известный нам, как модный и дорогой дифлюкан от американского Пфайзера), чуть позже вориконазол и позаконазол (второе поколение азолов, с расширенным противогрибковым спектром). Препараты оказались настолько «ловкими» в плане эффективность-безопасность, что выпускают их миллионными партиями и в таблетках-капсулах, и во флаконах для инфузий, и, конечно, в наружных средствах. Все четыре перечисленных азола актуальны в лечении микозов и в настоящее время, причём самый старый, который итра-, работает и против аспергилл. А один из последних, со смешной приставкой поза- (в США одобрен только в 2013-2014) - ещё и против фузарий, мукора и прочих опасных грибков с красивыми названиями. Причём, «убийственно», фунгицидно, в отличие от кандид.
С этими возбудителями микозов у азолов не всё в порядке. С самыми распространёнными Candida albicans, справляются вполне успешно, а вот многие другие могут быть резистентны, устойчивы. И устойчивость эта, к сожалению, из года в год нарастает – грибы тоже жить хотят, мутируют, изменяются, пусть и не так шустро, как бактерии или вирусы.
Наука, конечно, тоже не дремлет, придумывает новые формы (например, аэрозоль позаконазола или липосомальный амфотерицин В), следующие поколения азолов (тут пока только один – изавуконазол) и ищет противогрибковые средства среди других групп соединений.
Как, например, относительно новый «противокандидозный и аспергиллёзный» антибиотик каспофунгин, применяемый при устойчивости микробов к флуконазолу и амфотерицину. Препарат группы эхинокандинов «больничный», внутривенный, хотя разрешён и пожилым (токсического эффекта на почки не выявлено, коррекции дозы при недостаточности не требуется), и даже детишкам от трёх месяцев.
Хотя остаётся в клинических рекомендациях лечения некоторых микозов и самый древний из антимикотиков – гризеофульвин из пенициллумов. Старый конь, как говорится.
А из местных препаратов на первом месте по спектру и силе одним из лучших остаётся тербинафин, из группы аллиламинов, более известный у нас под фирменным названием ламизил (бренд принадлежит швейцарскому Новартису). Хотя в аптеках найдёте кремы, гели и даже таблетки с этим действующим веществом и нашего производства, и израильские, и турецкие с индийскими, на любой кошелёк. Только помните, основная цель таких средств (как и родственника по классу, нафтифина) – грибы-трихофиты, возбудители микозов кожи и ногтей. Для «глубоких» кандидозов и аспергиллёзов такое не подойдёт.
Как видим, противогрибковый арсенал у современной медицины чрезвычайно широк, и он постоянно пополняется (прадимицины, никкомицин, сордарины и целекоксиб в статью уже просто не умещаются). Да и враг – многолик и разнообразен, может таиться годами в виде нормальной микрофлоры, а может и защищаться – прятаться глубоко в клетки и приобретать устойчивость к нашей «химии».
Остаётся уповать на собственные защитные силы – иммунитет. Противогрибковые вакцины только тестируются на животных, для людей такого надёжного профилактического средства не существует, хотя против отдельных «особей» (криптококки,кандиды, аспергиллы) кое-какие наработки уже имеются. Пока только в лабораториях, так что, антибиотики сами себе не назначаем (поляну грибкам расчищать не стоит), тапки в баню – не забываем и шапками не меняемся. Вот такими нехитрыми житейскими советами «антимикотическую простыню» и свернём.
Будьте здоровы!
***
Спасибо, что дочитали статью до конца.
Автор этого канала – врач с более чем тридцатилетним стажем, из них 20 – в области клинических исследований. Понравилось? Тогда поделитесь в соцсетях, лайкните и подпишитесь, впереди много занимательного и удивительного!
Приобрести книгу «Жить – хочется!» можно тут: Часть 1, (есть и аудиоверсия), Часть 2 и Третья. Каждая о своих органах и системах, сможете найти и «свою», заветную.
Книга «Гости внутри» о самых наших «непримиримых друзьях» - от вирусов до гельминтов. Про ВИЧ, туберкулёз, малярию, ботулизм и многое другое.
И новинка о болезнях нашего метаболизма – «Обман веществ».