«История иммунотерапии» — так называется широко распространённый в интернетах таймлайн в формате расстановки знаковых точек иммунки на карте истории. Они касаются не только инфекций, но и целого ряда заболеваний — тех, где поучаствовал иммунитет. Значительную часть занимает онкология, которую он вроде бы обязан бороть. Но что‐то не очень стремится.
До появления и применения иммунотерапии делишки были не очень. Но раз уж она наконец‐то в чести, было бы неплохо популяризировать таймлайн в форме понимания «зачем», «как», «почему» и «куда бечь». Его тезисы не перевёл только ленивый.
«Но что нам тезисы без расширенных пояснений?» — решил суетолог и предложил эту — «свою» — версию таймлайна. Расширенную, основанную на усовремененных данных и личном опыте онкоголика.
Кто у нас иммунная система
Иммунная система состоит из лейкоцитов, органов и тканей лимфатической системы и костного мозга. Её задача — помочь организму бороться с болезнями и оставаться здоровым. Иммунотерапевтические препараты помогают иммунной системе работать усерднее, облегчают ей поиск и избавление от раковых клеток.
Несколько иммунотерапевтических препаратов уже одобрены для борьбы с раком. Ещё сотни проходят клинические испытания. Если врачу иммунотерапия покажется лучшим способом борьбы с вашим раком, он сможет узнать о тех из клинических испытаний, в которых можно принять участие. Не панацея, но шанс.
Кто у нас Иммуномодуляторы, на которые рассчитывает иммунотерапия? Перечень не велик, но эффективен:
- Интерлейкины (Interleukin, «Ил») — IL‑2, IL‑7 и IL‐12.
- Цитокины (Cytokine) — Интерфероны (Interferons) и G‑CSF.
- Хемокины (Chemokine) — CCL3, CCL26 и CXCL7.
- Имидные иммуномодуляторы (IMiD) — Талидомид (thalidomide) и аналоги (lenalidomide, pomalidomide, apremilast), Вакцина БЦЖ, вакцины против Ковид (Covid).
- К прочим относятся — Цитозинфосфат‐гуанозин, Олигодезоксинуклеотиды и Глюканы.
Все эти штучки будут встречаться при необходимости проведения иммунотерапевтических мер.
Pro & Cons
Иммунотерапия может сработать, когда другие методы — нет. К примеру, некоторые виды рака (например, меланома) плохо реагируют на лучевую или химиотерапию, но отвечают на иммунотерапию.
Иммунотерапия иногда помогает другим методам работать эффективнее. И наоборот: химия или лучевая, иногда способны задрать показатели при иммунотерапии.
Ещё один плюс — меньше побочных эффектов. Это обычное дело, когда терапия более нацелена на врага, а не на все клетки организма.
Иммунотерапия снижает риск последующего рецидива — она способна обучить иммунитет видеть в атипичных клетках врага. Называется «иммунопамятью».
Не без побочки. Участки, на которые нацелена иммунотерапия, могут зудеть, опухать, краснеть и вообще болеть. Вы будете чувствовать себя как при жёстком гриппе. Возможны отёки, увеличение веса из‐за лишней жидкости, учащение сердцебиения, диарея. Однако, в большинстве случаев всё проходит после первой процедуры.
Вследствие неизбежной интоксикации, возможно поражение органов и систем — сердца, печени, лёгких, почек, кишечника. К тому же, иммунотерапия — метод не быстрый.
Иммунотерапия сработает не для каждого. На сегодня она частично эффективна для менее половины людей: опухоль может лишь перестать расти или уменьшится. Ведь не смотря на схожесть наших организмов, всегда есть критичные отличия на уровне генома. Значительная часть работы специалистов сосредоточена как раз на этом и у них получается.
Привыкание организма. Со временем, иммунотерапия способна ограничить своё влияние на раковые клетки. Единожды победив, опухоль может вернуться. С другой стороны, это общее место в лечении рака как такового.
История иммунотерапии
Преамбула.
— Доктор, я пришёл. Срочно включите мне апоптоз (1) в моих раковых клетках. Они помрут, я их натурально покакаю и вылечусь.
— Збс. Проходите.
Конец преамбулы.
1549
Первое описание прививки от оспы, «вариоляция». Трактат «Дочжэнь Синьфа» Ван Цюаня. Не знаю — что там писал Цюань в 1549, но серебряные трубочки известны тысячелетиями. Через них, в ноздри детей вдували размолотые струпья оспенных язв и добивались успеха. Что же до человечества как такового, то избежать иммунотерапии люди попросту не могли: разведение животных всегда сопряжено с их лечением и самолечением; единожды переболев опасной инфекцией и выжив, более зверёк почти ничем не страдал. Ну а люди брали на вооружение.
1676
Созданы микроскопы. Энтони ван Левенгук. Мир понял, что не одинок. Веселее не стало.
1718
Прививка от оспы в Османской империи. Её сделали себе Уэст и леди Мэри Уортли Монтегю. Случился положительный эффект от вариоляции.
1796
Первая демонстрация вакцинации против оспы, Эдвард Дженнер.
Ох уже эти словоформы... Есть прото‐индо‐европейский корень «окс» и родственный ему «ос». Кстати, присутствует и в китайском. Он же «ко» в фонетическом контексте мычания: «булл» и «коу», «гаус», «каус» и «бос». В старо‐английском и германском вообще «ку». И внезапно в славянских под именем «кровь» и «крава», с вариациями и доп‐контекстом «рог» — «горн». Мясо же, еда. А а как же? Кровка‐коровка у латинян стала «ваккой», впоследствие трансформировавшись в италийскую «ваццу». Вот тут и пришла вакцина. Что же до слова «оспа», то это от старо‐русских «обсыпы», «сыпи», «высыпания». Казалось бы — при чём здесь PIE «ос»? Коловрат такой коловрат...
1808–1813
Первая экспериментальная демонстрация микробной теории болезней Агостино Басси. Хотя, формально он её не предлагал до 1844.
1837
Описание роли микробов в процессах гниения и брожения, Теодор Шванн.
1838
Подтверждение роли дрожжей в сбраживании сахара в спирт, Шарль Каньяр‐Латур. Странно. Я думал, про это всегда знали.
1850
Демонстрация заразной природы послеродовой горячки. Она же — родильная горячка. Игнац Земмельвейс. До тотального применения карболки/дегтярки в операционных, были ещё годы и половинная смертность в тогдашних больничках сходила за «норму». Но вот сельские бабы, зная об «огневом выпоте» из берёзовой коры и рожая по домам, помирать почему‐то отказывались, обходясь без лобби лекарей.
1857—1870
Подтверждение роли микробов в брожении, Луи Пастер. Вот тоже — странный человек. Ему микроскоп дали, а он всё туда же — «дай пива, дай водки»...
1862
Фагоцитоз, Эрнст Геккель. Это когда клетки друг друга едят. Как раз для этого иммунотерапия и существовала всю дорогу: клетки иммунные обучались замечать врага в клетках атипичных, которые и формируют опухолевые процессы.
1867
Асептическая практика в хирургии с использованием карболовой кислоты, Джозеф Листер. Наконец‐то. Привет, дегтярное мыло. (2)
1876
Демонстрация микробов, способных вызывать сибирскую язву, «Антракс». Роберт Кох. Кох, к тому же создал то, чем пользуемся до сих пор — надёжную среду для выращивания чистых штаммов микробиков. До этого пользовались жидкой средой, где все были в куче. А Кох начал разводить зоопарк на Агаре. Ещё он вывел четыре постулата, тоже актуальных по сегодня:
- Микроб способен быть обнаруженным в изобилии во всех организмах, страдающих этим заболеванием, но его не не должно быть в организмах здоровых.
- Микроб должен быть выделен из больного организма и выращен в чистой культуре.
- Выращенный микроб должен вызывать заболевание при введении в здоровый организм.
- Микроб должен быть повторно изолирован от привитого больного и определён как одинаковый возбудителю.
Оно конечно, первый постулат не вполне справедлив для бессимптомных заболеваний. Но это уже частные случаи. В 1905 Коху присвоили нобелевку.
1877
Тучные клетки, Пауль Эрлих. Это про аллергию, анафилаксию, аутоиммунитет, мастоцитоз, клональные и моноклональные расстройства. Морда красная, все дела. К слову о раке: Эрлих первым озвучил догадку о взаимосвязи его и иммунитета.
1878
Подтверждение и популяризация микробной теории болезней. Снова Пастер.
1880–1881
Теория искусственного ослабления вирулентности бактерий (3) и применения их в качестве вакцин. Используется для изготовления вакцин против куриной холеры и сибирской язвы. Опять Пастер.
1883 – 1905
Клеточная теория иммунитета посредством фагоцитоза макрофагами и микрофагами (полиморфноядерными лейкоцитами). Илья Мечников.
1885
Обособилось понятие «терапевтическая вакцинация». Отчет о живой «аттенуированной» вакцине против бешенства. Снова этот Пастер и ещё Пьер Поль Эмиль Ру.
1888
Идентификация бактериальных токсинов дифтерийной палочки. Пьер Ру и Александр Йерсен.
1888
Бактерицидное действие крови, Джордж Наттолл. Гигиенист, паразитолог. Система «комплемента» (через «е», от «дополнять») стала первой известной — гуморальной — системой врождённого иммунитета. Наттолл исследовал сыворотку овечьей крови и установил её действие против бактерии сибирской язвы. К 1894 выяснилась способность сыворотки переболевших холерой, убивать холерные вибрионы in vitro. В 1898, Жюль Борде изучил иммунный гемолиз и описал термолабильность, ответственную за процесс. Позднее, Эрлих предложил называть фракцию «комплементом». И уже потом открытия показали: комплемент не один белковый фактор, а сложная белковая система. В итоге, цепочка привела к антитело‐зависимому пути активации Борде. А к девяностым получил признание третий путь активации системы комплемента — лектиновый. Эта кутерьма стала базой чуть ли ни для всех последующих открытий в области иммунологии.
1890
Демонстрация активности антител против токсинов дифтерии и столбняка. Начало гуморальной теории иммунитета. Это который обучаемый, а не врождённый. Эмиль фон Беринг и Китасато Сибасабуро.
1891
Демонстрация кожной гиперчувствительности замедленного типа, Роберт Кох. ГЗТ имеет номер IV среди остальных шоков — анафилактического, цитотоксического, и иммунокомплексного. Детально этот тип аллергии был описан уже Джеллом и Кумбсом. Возникает вследствие взаимодействия антигена (аллергена) с макрофагами и Thl‐лимфоцитами. Они стимулируют клеточный иммунитет, не гуморальный. Набегают Т‑лимфоциты и макрофаги, воспаляют и уплотняют кожу.
1893
Использование живых бактерий и бактериальных лизатов для лечения опухолей. «Токсины Колей», Уильям Б. Колей. Про этого дядьку лучше почитать от и до. Обладая обширной практикой земского врача, заметил отсутствие онкозаболеваний у страдавших рядом острых инфекционных процессов. Например рожей, сифилисом и краснухой. Задумался и стал прививать эти заболевания онкопациентам, Менгеле отдыхает. Добился не просто результата, а успеха. Доказухой представил пачку кейсов, но не был воспринят современниками. За что и поплатились жизнями миллионы людей. На сегодня, его исследования — это значительная часть базиса иммунологии и иммунотерапии. А «лизаты» — это не про этих самых. Это про слегка приморенных бактерий, способных звонить в спящие каскады иммунитета. Которые — сюрприз‐сюрприз — способны распознавать атипичные/раковые клетки и поедать их.
1894
Бактериолиз или разрушение бактерий, Ричард Пфайффер. Умучил морских свинок. Зато доказал, что бактериолиз присутствует даже тогда, когда бактерии находятся в банке с иммунной сывороткой свинки и жидкостью из брюшной полости свинки неиммунизированной.
1896
Наконец‐то описан антибактериальный термолабильный компонент сыворотки, «комплемент». Жюль Борде. Это про антитела и про догадку о существовании рецепторов на поверхности клеток. С ними работают современные иммунотерапевты в частности и микробиологи вообще.
1900
Теория образования антител, Пауль Эрлих. До описания Джэкобом в 1985 паратопа и эпитопа (системы «ключ/замок»), было ещё далеко. Но Эрлих в 1900 сформулировал сам принцип: «если два вещества связывают два разных антитела, то и сами они должны быть разными». Наслушавшись Фон Беринга и Китасато, которые топили за теорию гуморального иммунитета и предполагали возможность посредника — сывороточного медиатора — реагировать с чужеродным антигеном, Эрлих предложил «теорию боковой цепи» взаимодействия антител и антигена. И выдвинул гипотезу о связывании рецепторов клеток с токсинами. Тот самый «ключ‐замок» («узнаю — отпущу, не узнаю — съем»), где связывание — это пусковой механизм для выработки антител. Уже потом, в 1904, Алмрот Райт предположил: растворимые антитела покрывают бактерии для их пометки ради уничтожения фагоцитозом. Процесс назвал «опсонинизацией».
1901
Группы крови, Карл Ландштейнер. Очень интересная тема, где вампиры чуть более реальны, чем нет. Но она совсем отдельная.
1902
Скоротечная анафилаксия гиперчувствительности. Поль Портье и Шарль Рише. Часто возникает на ровном месте, относится к острым аллергическим реакциям.
1903
Промежуточная гиперчувствительность, «реакция Артюса». Морис Артюс. Тоже про аллергию, со всеми вытекающими.
1903
Опсонизация. Такой процесс пометки клеток, которые надо срочно съесть фагоцитам.
1905
Аллергия «сывороточной болезни», Клеменс фон Пирке и Бела Шик.
1909
Эрлих предлагает гипотезу «иммунного надзора» для распознавания и искоренения опухолей. Вот здесь не совсем понятно отсутствие в публикациях связи с исследованиями и успехами Вильяма Колей. Хотя казалось бы.
1911
Вторая демонстрация фильтрующегося агента, вызывающего опухоли. Пейтон Роус. И здесь мы снова соприкасаемся с более обширной темой, достойной отдельного рассказа. Это про некое «заражение раком», вирусом саркомы Рауса, RSV. Заражает конечно же не сама саркома, а вирус. Кстати на сегодня, как минимум два типа из семи десятков открытых вирусов папилломы, способны инициировать собственные опухолевые процессы. И это лишь подтверждённые штаммы. То ли ещё будет.
1917
Гаптен, Карл Ландштейнер. Гаптены болтаются тут и там, сами по себе в иммунной реакции не участвуя. Но могут присоединиться к белку и сформировать антиген к чему‐либо.
1921
Кожные аллергические реакции. Отто Праусниц и Хайнц Кюстнер.
1924
Ретикулоэндотелиальная система. Страшно запутанная, но почти распутанная. Теперь‐то понятно: скорее всего это полезные ребята‐мусорщики. Хватают умирающие и ненужные клетки. И выводят их из организма.
1938
Гипотеза связывания антиген‐антитело. Джон Маррак. Одна из ключевых гипотез для понимания иммунитета, ныне подтверждённая и применяемая.
1940
Идентификация резус‐антигенов. Карл Ландштейнер и Александр Вайнер. А то переливали кровь кому ни попадя.
1942
Анафилаксия. Карл Ландштейнер и Мерилл Чейз. Расширение понимания системы аллергических реакций.
1942
Адъюванты. Жюль Фройнд и Кэтрин Макдермотт. Любая штука, которая способна сделать лекарство или действия более эффективными.
1944
Гипотеза отторжения аллотрансплантата. Это про пересадку органов, но от генетически не идентичных организмов.
1945
Тест Кумбса, также известный как антиглобулиновый тест, АГТ. Это чтобы против анемии. Тест обнаруживает антитела, прикреплённые к эритроцитам и способные их разрушать.
1946
Идентификация мышиного MHC (H2) Джорджем Снеллом и Питером А. Горером. Это про совместимость вообще и про трансплантацию в частности. «MHC» же (или «ГКГ» — Главный Комплекс Гистосовместимости), есть некий хранитель данных ото всех клеток. Сидит в каждой. Его пептиды, расположенные на поверхности, сигнализируют иммунным «Т‑клеткам» — кто клетка по жизни и чем дышит. И если заподозрит в ней врага, тут же инициирует атаку: вызовет клетку‐киллера; она тоже «Т». Прибежит и съест. Этого, в первую очередь, и добиваются специалисты при разработке противораковой и прочей иммунотерапии. А именно — выявления признаков того или иного заболевания, той или иной мутации. Вот такое важное открытие произошло в 1946.
1948
Производство антител в В‑клетках плазмы. Астрид Фагреус. В‑клетки нужны для гуморального иммунитета — могут создавать антитела. Некоторые превращаются в клетки памяти, создают цитокины (связь такая у клеток) и экзосомы (мелочь пузатая, тоже участвуют в связи).
1949
Рост вируса полиомиелита в культуре тканей. Нейтрализация и демонстрация ослабления нейровирулентности. Джон Эндерс, Томас Веллер и Фредерик Роббинс.
1951
Вакцина против жёлтой лихорадки.
1953
Болезнь «Трансплантат против хозяина», GvHD. Синдром воспаления в различных органах из‐за трансплантации костного мозга и стволовых клеток.
1953
Подтверждение гипотезы иммунологической толерантности.
1957
Теория клональной селекции, Фрэнк Макфарлейн Бёрнет. Такая теория, которая рассказывает — почему клетки иммунной системы реагируют на вторжение в организм специфических антигенов вообще и и как определённые типы Т‑лимфоцитов отбираются для разрушения специфических антигенов в частности.
1957
Открытие интерферона Айзексом и Линденманном.
1958–1962
Открытие антигенов лейкоцитов человека. Жан Доссе со товарищи.
1959–1962
Открытие структуры антител. Джеральд Эдельман и Родни Портер.
1959
Открытие циркуляции лимфоцитов. Джеймс Гоуэнс.
1960
Открытие «бластогенной трансформации» и пролиферации4 лимфоцитов в ответ на митогенные лектины‐фитогемагглютинины (ФГА). Питер Ноуэлл. Эти штуки берутся из фасольки и могут ускорять рост Т‑лимфоцитов.
1961–1962
Открытие участия Тимуса или «Вилочковой железы» в клеточном иммунитете. Жак Миллер. Тимус — это такая железа, которая сидит за грудинной костью и создаёт чуть ли ни весь иммунитет.
1960
Радиоиммуноанализ. Розалин Сассман Ялоу. Это про тесты и анализы. С ростом данных об иммунитете, стало интересно — сколько его и как быстро растёт. Тут‐то и появился Радиоиммуноанализ. Он метит молекулы радиоактивным изотопом, чтобы вычислить образование иммунных комплексов. А то непонятно будет. Вообще, тестов много и они дорогие. Например, есть тест радиоаллергосорбентности. Он используется для обнаружения причинного аллергена.
1961
Демонстрация того, что глюкокортикоиды ингибируют ФГА‐индуцированную пролиферацию лимфоцитов. Питер Ноуэлл. Итак, гюкокортикоиды — это гормоны (кортизол, адреналин...). Ингибирование — это подавление. Пролиферация (4) — это рост клеток. Но здесь поучаствовал не упомянутый зверёк «апоптоз». А в контексте иммунотерапии, он нам более чем интересен: апоптоз это запрограммированная смерть клеток: старое всегда уступает место новому. Так вот — раковые/атипичные клетки почти лишены апоптоза. Теперь представим, что мы включили апоптоз клеткам раковым и многое в онкологии станет по местам.
1963
Разработка анализа бляшек для подсчёта антителообразующих клеток in vitro Нильсом Джерном и Альбертом Нордином.
1963
Классификация гиперчувствительности Гелла и Кумбса.
1964–1968
Сотрудничество Т‐ и В‑клеток в иммунном ответе. Оба вида клеток — иммунные. «T» активируют лимфоциты, «B» — антитела. Это о гуморальном иммунитете. Ребята важные. Кстати, «T» означает тимус, а «B» это Бурса Фабрициуса — костный мозг. Оттуда и берутся.
1965
Открытие митогенной активности лимфоцитов или «бластогенного фактора». Шинпей Камакура, Луи Левенштейн, Дж. Гордон, Л.Д. Маклин. Митогенез — начало деления клеток, а митогены — белки создающие этот процесс. Бластогенный фактор — есть спусковой механизм для пролиферации или деления клеток.
1965
Открытие «иммунного интерферона» или гамма‐интерферона. Э.Ф. Уилок. Во всём виноваты мыши. Они отказывались заболевать вирусом, который им подсовывали вирусологи. А всё потому, что уже болели другим. Так и выявилось влияние интерферона в качестве очередной вакцины.
1965
Секреторные иммуноглобулины. Они же — иммуноглобулины «A». Живут в нас: в слюне, пищеварительном соке, выделениях слизистой носа и молочной железы.
1967
Идентификация IgE как реагинового антитела. Кимисиге Исидзака. Тоже иммуноглобулины, только «E». Их делает плазма.
1968
Лейкоциты пассажира идентифицированы как важные иммуногены при отторжении аллотрансплантата. Уильям Л. Элкинс и Рональд Д. Гуттманн.
1969
Анализ высвобождения Cr51 при цитолизе лимфоцитов, ADCC. Теодор Бруннер и Жан‐Шарль Чероттини. Цитолиз лимфоцитов — это их борьба с повреждёнными клетками, заражёнными вирусами или бактериями. Метод ADCC измеряет эффекторную активность в лимфоидных клетках — мононуклеарных клетках периферической крови. Для этого используются клетки‐мишени, помеченные Хромом «51».
1971
Питер Перлманн и Ева Энгвалл из Стокгольмского университета изобрели Иммуноферментный анализ — ИФА или ELISA. Такой биохимический анализ, ныне распространённый. Антигены из тестируемого образца прикрепляются к поверхности. Затем на поверхность наносят соответствующее антитело для связывания антигена. Антитело связывается с ферментом, а любые несвязанные антитела удаляются. На последнем этапе добавляется вещество, содержащее субстрат фермента. Если связывание произошло, реакция даёт сигнал. Обычно это изменение цвета.
1972
Структура молекулы антитела.
1973
Дендритные клетки впервые описаны Ральфом М. Штейнманом. Это такие посредники между иммунной системами — врожденной и адаптивной. Сидят на коже, внутри носа, в лёгких, желудке и кишечнике. Как помогают иммунному ответу? После активации, идут в лимфатические узлы и взаимодействуют с T‐ и B‑клетками.
1974
Гипотеза иммунной сети, Нильс Джерн. Это про адаптивную иммунную систему. Чаще всего, о теории говорят в контексте ВИЧ: считается, что преимущественно инфицируются ВИЧ‐специфические T‑клетки. А именно «CD4+» — клетки‐помощники или «хелперы». Гипотеза, в свою очередь, основывается на теории клонального отбора.
1974
Рестрикция T‑клеток MHC, главного комплекса гистосовместимости. Рольф Цинкернагель и Питер С. Доэрти. Это штука посреди ДНК, которая кодирует белки клеточной поверхности, необходимые для адаптивной иммунной системы.
1975
Создание моноклональных антител. Жорж Кёлер и Сезар Мильштейн. Это про воссоздание одинаковых антител из иммунных клеток, единожды среагировавших на врага. Как раз с их помощью иммунотерапевты пытаются забороть рак, создавая препараты оканчивающиеся на «mab», monoclonal antibody. Идею в своё время закинул Эрлих.
1975
Открытие естественных клеток‐киллеров, NK. Рольф Кисслинг, Ева Кляйн, Ханс Вигцелль. Это про лимфоциты врождённой иммунной системы. Они очень резвые и быстро реагируют на врагов лизисом (поеданием) или апоптозом (включением запрограммированной смерти). Им даже антитела не нужны, сами разбираются.
1976
Выявление соматической рекомбинации генов иммуноглобулинов. Сусуму Тонегава. Это про антитела (иммуноглобулины), которые оказались способны адаптироваться к новым чужеродным элементам.
1980–1983
Открытие и характеристика интерлейкинов «1» и «2» — ИЛ‑1 и ИЛ‑2. Роберт Галло, Кендалл А. Смит и Тадацугу Танигучи. Все «Илы» — цитокины. Они же — система связи для передачи сообщений другим иммунным клеткам. Вообще, подозрение о наличии такой связи родилось в попытке Менкина и Бисона увязать лихорадку с инфекцией. Тут‐то всё и выяснилось.
1983
Открытие рецептора T‑клеточного антигена TCR. Эллис Рейнхерц, Филиппа Маррак, Джон Капплер и Джеймс Эллисон. Одно из ключевых открытий в иммунотерапии, позволившее нацеливать T‑клетки на белок другой клетки, уличённой в злокачественности.
1983
Открытие ВИЧ, HIV. Люк Монтанье, Франсуаза Барре‐Синусси, Робер Галло. Ранее здесь упоминались другие формы убийства клеток — лизис и апоптоз. К проблеме ВИЧ добавилось ещё и другое явление запрограммированной смерти клеток — пироптоз. В данном случае — смерти клеток иммунных. Час от часу не легче. Зато научились различать и делают препараты.
1985–1987
Идентификация генов T‑клеточного рецептора. Это про распознавание активации T‑лимфоцитов, запускающих иммунный ответ.
1986
Вакцина против гепатита B. Получена с помощью генной инженерии.
1986
Модель Th1 и Th2 функции Т‑хелперных клеток. Тимоти Мосманн. Эта модель показала, как работает ответ макрофагов и T‑клеток против бактерий и простейших.
1988
Открытие биохимических инициаторов активации Т‑клеток: комплексов CD4‐ и CD8‐p56lck. Кристофер Э. Радд. «p56lck» — это такой важный фермент‐тирозинкиназа, нужный для связи в клетках. В данном случае с CD4/CD8 у T‑лимфоцитов. Независимый сигнал передаётся взаимодействием этих поверхностных молекул с Главным Комплексом Гистосовместимости.
1990
Генная терапия SCID — тяжёлого комбинированного иммунодефицита «ТКИД» или агаммаглобулинемии швейцарского типа. Это редкое генетическое заболевание с нарушением развития T‐ и B‑клеток. Обычно лечилось пересадкой костного мозга, а теперь к успеху добавилась и генная терапия. Выделили некоторые из лейкоцитов крови пациента и использовали ретровирус, чтобы вставить в них здоровый ген аденозиндезаминазы (ADA). Затем эти клетки вводятся обратно в тело и экспрессируют нормальный фермент. Очень круто и схоже с противоопухолевыми иммунотерапиями.
1991
Роль пептида в структуре MHC класса II. Шехерезада Садег‐Насери и Рональд Н. Жермен. Как мы уже знаем, ГКГ (MHC) — главный по гистосовместимости, чтобы уметь различать врагов: нет совместимости — значит враг и его надо съесть. Их распознают T‑лимфоциты через те самые пептиды.
1992
Открытие переходных В‑клеток. Дэвид Оллман и Майкл Канкро. Это незрелые B‑клетки, подвергающиеся отбору аутоиммунитетом.
1994
Модель иммунологической толерантности «Опасность». Полли Матцингер. Вообще, иммунная толерантность штука иногда нужная. Например, для матери, вынашивающей Чужого. Хоть бы и наполовину. Но если с толерантностью перегнуть, зловредные микробики излишне разрезвятся.
1995
Джеймс П. Эллисон описывает функцию CTLA‑4. CTLA‑4 экспрессируется активированными Т‑клетками и передаёт им сигнал подавления. Штука конечно полезная, иначе лимфоциты попросту поубивали бы кучу невиновных. Появилось подозрение: CTLA‑4 виновен в неверной идентификации опухолевых клеток в качестве врагов. Проверили на мышихах — сошлось. Так появились препараты вроде Ипилумаба. Позже, Тасуку Хондзё отыщет ещё один белок подавления иммунного ответа — PD‑1 или «Programmed Death», программируемая смерть, апоптоз. Как и CTLA‑4, он тоже подавляет Т‑киллеры. А мог бы и не подавлять, раз не просят. Тогда Хондзё умучал ещё несколько мыших и создал препарат Ниволумаб. Уже более универсальный и пригодный для уничтожения множества опухолей.
1995
Регуляторные Т‑клетки. Шимон Сакагучи. Регуляторные T‑клетки или T‑Reg (прежде супрессорные) — подвид, модулирующий иммунную систему, поддерживающий толерантность к аутоантигенам и предотвращающий аутоиммунные заболевания. Вообще, клетки T‑Reg иммуносупрессоры: подавляют индукцию и пролиферацию эффекторных T‑клеток. Здесь интересно то, что регуляторные производят биомаркеры CD4 (ещё FOXP3 и CD25). Но оказалось, что CD4 — разные: есть регуляторные, а есть наивные. Вдобавок, их трудно различить. Но снова помогли мыши. Они рассказали: модуляция T‑Reg может лечить аутоиммунные заболевания и рак, помогать при трансплантации и заживлении ран. При онкологии, они накапливаются в местах опухолей. На сегодня считается: наличие T‑Reg (около четырёх процентов от остальных, атакующих рак) является определяющим фактором успеха уничтожения опухолей. Но далеко не всех типов и не в любом месте.
1995
Первое испытание вакцины на дендритных клетках. Мухержи. Немного позже — в 1997 — идентификация модулятора, а именно созревания дендритных клеток в ответ на микробные и провоспалительные медиаторы, позволила понять взаимосвязь между врожденными и адаптивными иммунными реакциями (Целла, Энгеринг, Пине, Петерс и Ланцавеччина). Это привело к использованию дендритных клеток в противораковых вакцинах для стимуляции T‑клеточного иммунитета.
1996—1998
Идентификация Toll‐подобных рецепторов. Кто это такие и чего хотят, было предположено Бёрнетом ещё в конце пятидесятых. Спустя годы, стало ясно: толл‐подобные рецепторы врождённого иммунитета активируют иммунный ответ адаптивный.
1997
Открытие аутоиммунного регулятора и гена AIRE — Аутоиммунный Регулятор. Ген AIRE кодирует одноимённый белок, виновный в удалении иммунных клеток. Его дефекты — причина аутоиммунного полиэндокринного синдрома первого типа – синдрома APECED: кандидозное поражение кожи и слизистых, гипопаратиреоз и недостаточность функции надпочечников. Кстати, устойчива гипотеза первичности функции подобных белков в зародышевом развитии. Иммунная система — а именно приобретённый иммунитет которому и нужны белки AIRE и AID (цитидиндезаминаза, индуцированная активацией) — намного моложе генома и использует его механизм под свои нужды.
2000
Чарльз Миллс охарактеризовал подмножества макрофагов M1 и M2. До сих пор не ясно — играют ли жидкости крови роль в фагоцитозе. Некоторые факты говорят об их второстепенности. Например, человеческая сыворотка не оказывает никакого бактерицидного действия на staphylococcus pyogenes, micrococcus melitensis и чумную палочку. Базовые гипотезы по вопросу о макрофагах сформулированы Мечниковым и Виндзором.
2001
Открытие FOXP3 – гена, управляющего развитием регуляторных Т‑клеток. Кроме прочих свойств, Foxp3 производится опухолевыми клетками. Это позволило стать ему биомаркером и прогностическим фактором злокачественных опухолей человека. Обычное проявление в селезенке, молочной железе, меланоме и в ряде других тканей.
2005
Разработка вакцины против вируса папилломы человека, Иэн Фрейзер. Иэн открыл у папиллом предраковые признаки ещё в 1984. До этого, в 1981, он установил проявление гепатита «B» при ВИЧ на фоне анального секса. Оставалось создать вакцины. К 2020 есть две профилактические и одна терапевтическая. В разработке ещё одна терапевтическая — против онкогенных штаммов 16 и 18. По вероятности возникновения рака из‐за вируса папилломы, на сегодня так:
- Типы 16, 18, 31 и 45 — прямой риск;
- Типы 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59 — высокий;
- Типы 26, 53, 66, 68, 73, 82 — вероятный.
2006
Антиген‐специфическая память NK‐клеток — естественных клеток‐киллеров. Впервые описана группой Ульриха фон Андриана после открытия Махмудом Гударзи. Открыт механизм индукции антиген‐специфической иммунологической памяти. Это про адаптивный иммунитет через NK‐клетки. Он может быть усилен совместным нацеливанием на молекулу во время иммунизации. NK‐клетки играют роль в отторжении опухолей и клеток, инфицированных вирусами. Мыши подтвердили: опосредованные NK‐клетками ответы, исчезают у них с генетическим дефицитом молекулярной мишени.
2010
Первая аутологичная (автогенная, либо трансплантация аутогенных стволовых клеток) клеточная противораковая вакцина — Sipuleucel‑T (Provenge) — одобрена FDA для лечения метастатического бессимптомного рака простаты IV стадии. По сути — клеточная иммунотерапия рака предстательной железы.
2010
Первый ингибитор контрольных точек иммунитета — Ипилимумаб («Yervoy», анти‐CTLA‑4) — одобрен FDA для лечения меланомы IV стадии. Это моноклональное антитело, активирующее иммунную систему через воздействие на CTLA‑4 — белковый рецептор, подавляющий иммунную систему. Цитотоксические Т‑лимфоциты (ЦТЛ) могут распознавать и уничтожать раковые клетки. Однако тормозной механизм прерывает это разрушение. Ипилимумаб выключает этот подавляющий механизм и усиливает иммунный ответ организма против раковых клеток.
2011
Карл Х. Джун сообщает о первом успешном использовании химерных антигенных рецепторов (CAR) Т‑клеток, экспрессирующих костимуляторный сигнальный домен 4–1BB, для лечения злокачественных новообразований CD19+.
Производство препарата схоже с прочими иммунотерапевтическими. Выделяют Т‑клетки из крови (схоже с аутологическим или аллогенным лечением). Лейкоциты сепарируются (аферез лейкоцитов), собираются мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), продукты афереза передаются в центр обработки клеток цитокином интерлейкином 2 (IL‑2) и антителами против CD3, стимулируются специфические Т‑клетки для их размножения. Размноженные очищают, трансдуцируют геном, кодирующим сконструированный CAR с помощью ретровирусного вектора RV либо LV. В последнее время для этого используется новый инструмент редактирования генов CRISPR/Cas9. Перед введением сконструированных CAR Т‑клеток, пациент проходит химиотерапию для лимфодеплеции. Истощение количества лейкоцитов у пациента увеличивает количество продуцируемых цитокинов и снижает конкуренцию за ресурсы. Это способствует размножению сконструированных CAR Т‑клеток.
2014
FDA одобрило второй класс ингибиторов контрольных точек иммунитета (анти‐PD‑1) для лечения меланомы. Пембролизумаб и ниволумаб одобрены с разницей в несколько месяцев.
2016
Халперт и Кондури впервые охарактеризовали роль дендритных клеток CTLA‑4 в иммунной поляризации Th. Дендритные клетки инициируют иммунный ответ прямым взаимодействием с эффекторными клетками. Механизм регуляции активности ДК, точно не опредёлен. Известно: CTLA4 на Т‑клетках регулирует функцию DC путём «перекрестных помех». Существует внутренний регуляторный механизм в ДК, с CTLA4 в качестве регулятора‐кандидата.
2016
Третий класс ингибиторов иммунных контрольных точек, анти‐PD‐L1 (атезолизумаб), одобрен для лечения рака мочевого пузыря.
2017
Первая аутологичная CAR Т‑клеточная терапия «Тисагенлеклеуцел», одобренная для педиатрического лечения Лейкемии B‑ALL (B‑cell acute lymphoblastic leukemia). Одобрена вторая терапия аутологичными CAR Т‑клетками Axicabtagene Ciloleucel («Yescarta»).
2020
Разработаны первые мРНК‐вакцины ( BNT162b2 , мРНК‐1273 ) против инфекции SARS‐CoV‑2. Менее чем за год, эта новая технология завершила проектирование, испытания и одобрение.
Что дальше
«Я думаю, что возможность создавать новые методы лечения, которые приносят пользу большему количеству пациентов, уже есть» — Президент AACR Филип Д. Гринберг, профессор и руководитель программы иммунологии отдела клинических исследований и председатель фонда Роны Джаффе в фонде Фреда Хатчинсона. В дополнение к эффективным и широко используемым иммунотерапиям, Гринберг ожидает: в 2024 резко расширится несколько областей исследований — редактирование генов, эпигенетика, структурная биология для дизайна белков и медицинская химия. Это позволяет исследователям нацеливаться на раковые белки.
Тезисно
Адоптивная клеточная терапия: создание мощных иммунных реакций вне организма, размножение соответствующих клеток, создание принципиально более мощного иммунного ответа de novo.
Расширение множественного применения в организмах, уже столкнувшихся с антигенами‐мишенями и чья иммунная система не реагирует на них.
Выявление тормозящих сигналов, мешающих иммунной функции путём создания особых клеток, меняя их полюса с подавительно‐отрицательных на положительные.
Развитие адоптивных клеток в опухолевой среде, где естественный иммунный ответ невозможен. Особенно в солидных опухолях, что прежде было недоступно.
Разработка лекарств, нацеленных на ингибирующие молекулы в микроокружении опухоли.
Чувствительные технологии для обнаружения и измерения микроскопической остаточной болезни у пациентов, прошедших радикальное лечение для применения стратегии перехвата с целью искоренения рака у пациентов с высоким риском.
Использование клиренса цДНК (ctDNA) в качестве суррогатной конечной точки в дополнение к долгосрочным традиционным конечным точкам, таким как безрецидивная выживаемость и общая выживаемость. цДНК — фрагментированная ДНК опухоли, находящаяся в кровотоке и не связанная с клетками. Она происходит из опухоли или из циркулирующих опухолевых клеток (CTCs), что описывает жизнеспособные, интактные опухолевые клетки. Они отделяются от первичных опухолей и попадают в кровоток или лимфатическую систему.
Помотивы
⁂
(1) Апоптоз — явление запрограммированной смерти клеток организмов ради замены старых молодыми. В отличие от клеток «родных», апоптоза обычно лишены клетки «атипичные» (тоже родные, но лишние), со временем формирующие онкологические процессы. Как раз по причине отсутствия механизма апоптоза.
(2) Дёготь — сторонний продукт сжигания берёзовой коры. Карболовая кислота — сторонний продукты процесса коксования угля. То и это — карболка. Если её есть, штука зловредная, но при некоторых патологиях иногда едят. А вот мыться ею и генералить помещения — особенно операционные — святое дело. До сих пор применяют наравне с хлоркой. Кстати, дёгтем ещё от мошки мажутся. А то ей и сетки иногда нипочём, грызёт.
(3) в простонародье «in vitro»
(4) Пролиферация — процесс деления клеток.