Персонализированный перенос эмбрионов снижает вероятность успеха, поскольку анализ рецептивности эндометрия не позволяет точно определить окно имплантации - под таким названием этим летом вышла публикация в ведущем научном журнале в нашей специальности Human Reproduction.
Здесь приведены основные выводы публикации:
"После более чем десяти лет все более широкого клинического применения персонализированный перенос эмбрионов под контролем анализа рецептивности эндометрия (ERA) остается спорным и недоказанным. Одним из ключевых элементов, отсутствующих в исторической литературе, является признание того, что потенциальные выгоды от персонализированного переноса эмбрионов полностью зависят от точности и прогностической ценности теста ERA. Недавно были опубликованы результаты первого комплексного клинического исследования, разработанного таким образом, чтобы позволить независимую оценку как потенциальных преимуществ персонализированного переноса эмбрионов, так и прогностической ценности теста ERA, на котором он основан. Однако авторам не удалось провести соответствующий анализ и признать значимость своих результатов. Здесь мы представляем простой повторный анализ данных этого в остальном превосходного рандомизированного контролируемого исследования, впервые демонстрирующего, что ERA не смогла определить окно имплантации, как предполагалось, и что, в результате, персонализированный перенос эмбрионов на основе ERA на самом деле снизило, а не увеличило рождаемость. Основываясь на этих результатах и отсутствии каких-либо противоречивых доказательств, мы считаем, что любое клиническое использование персонализированного переноса эмбрионов под руководством ERA должно быть немедленно прекращено за пределами контролируемых экспериментальных исследований с соответствующим информированным согласием всех участвующих пациентов."
Хотя есть некоторые сторонники ERA-теста, которые интерпретируют данные как свидетельствующие о значительных клинических преимуществах персонализированного переноса эмбрионов, по крайней мере, для некоторых групп пациентов (Ruiz-Alonso et al., 2021; Maziotis et al., 2022; Simon et al., 2023), другие приходят к выводу, что доказательств, демонстрирующих какую-либо клиническую пользу, недостаточно (Ben Rafael, 2021; Clain and Devine, 2023; Hessami et al., 2023). Остаются нерешенные вопросы о том, насколько эффективной может быть ЭРА-тест для разных групп пациентов, но растет обеспокоенность тем, что эта дорогостоящая и инвазивная процедура может стать чрезмерным бременем для пациентов, что не оправдано с учетом текущих доказательств(Bosch и Hipp, 2023). Еще более тревожно то, что недавние результаты показали возможность того, что персонализированный перенос эмбрионов на основе ERA-теста может на самом деле снизить, а не улучшить рождаемость, как предполагалось (Cozzolino et al., 2022; Raff et al., 2022; Bosch and Hipp, 2023).
Ключевым элементом, который упускается из литературы и обсуждений персонализированного переноса эмбрионов на основе ERA теста, является признание того, что потенциальные преимущества, достижимые посредством персонализированного переноса эмбрионов, полностью зависят от прогностической силы теста ERA:
- как в его способности точно определять окно имплантации (т.е. различать рецептивный и нерецептивный эндометрий)
- и величину эффекта этого различия (т.е. насколько снижается рождаемость при переносе в стандартное время, когда диагноз ERA является нерецептивным или рецептивным).
Единственные пациенты, которые теоретически могут получить пользу от персонализированного переноса эмбрионов, - это те пациенты, у которых диагностирован нерецептивный эндометрий , поскольку пациенты, рецептивные по ERA-тесту, подвергаются переносу эмбрионов в соответствии со стандартными протоколами времени. Максимальная польза от персонализированного переноса эмбрионов, достижимая для пациентов с диагнозом нерецептивность ERA, будет равна величине эффекта наблюдаемом при полной коррекции нерецептивности эндометрия, выявленной ERA-тестом.
Исторически сложилось так, что в центре внимания почти всех исследований, касающихся ERA-теста, была оценка практического клинического применения тестирования ERA посредством персонализированного переноса эмбрионов, рассчитанного по времени в соответствии с диагнозом после ERA-теста, при этом ни разу не подвергая сомнению и не проверяя основное неявное предположение о точности самого ERA-теста. В лучшем случае было показано, что тест ERA позволяет более точно датировать время с момента пика ЛГ (и, следовательно, предполагаемого окна имплантации) по сравнению с традиционными гистологическим исследованием (Dıaz-Gimeno et al., 2013). Более того, никогда не было подтверждений того, что стандартные переносы у пациентов с нерецептивным эндометрием после ERА-теста на самом деле имеют более низкие показатели рождаемости, чем те, у которых диагностирован рецептивный эндометрий и не было никаких данных, чтобы оценить, насколько велика разница в показателях рождаемости.
Бен Рафаэль (2021) отметил важность измерения результатов стандартного переноса (на стандартное время) эмбрионов женщинам, у которых по данным ERA-теста диагностирован нерецептивный эндометрий, когда сожалел об упущенной возможности из-за отсутствия такой контрольной группы в первом зарегистрированном рандомизированном исследовании по персонализированному переносу эмбрионов по результатам ERA-теста ( Simon et al., 2020), исследование, которое подверглось существенной критике и по другим методологическим основаниям (Lensen et al., 2021)
До недавнего времени ни одно опубликованное исследование не было разработано таким образом, чтобы можно было напрямую оценить прогностическую ценность теста ERA, независимо от его клинического применения для персонализированного переноса эмбрионов. Несколько месяцев назад такое исследование было опубликовано. Дойл и др. (2022) сообщили об элегантном и эффективно спланированном двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, которое было очень мощным и хорошо проведенным и включало все условия, необходимые для того, чтобы сделать четкие выводы о прогностической достоверности ERA, а также об эффекте от проведения персонифицированного переноса. Уникальным и важным является то, что контрольная группа прошла тестирование ERA , но перенос проводился по стандартному времени! Они рандомизировали 767 пациентов ЭКО, перенесших криоперенос эуплоидного эмбриона , либо на «персонализированные» переносы эмбрионов со сдвигом времени, определяемыми результатами теста ERA, либо на стандартные переносы эмбрионов (по времени). В качестве основного результата они сообщили о небольшой незначительной разнице в частоте живорождений между участниками в группах лечения под контролем ERA и в группах стандартного переноса в пользу стандартного времени (58,5% против 61,9%, разница 3,4% (95% ДИ) , 10,3–3,5%) и пришли к выводу, что нет никаких доказательств пользы персонализированного переноса эмбрионов под контролем ERA-теста. Однако аналитический подход авторов не смог в полной мере использовать мощь их превосходного экспериментального дизайна исследования.
Как и предыдущие исследователи персонализированного переноса эмбрионов под руководством ERA, Дойл и др. рассматривали восприимчивость эндометрия, показанную тестом ERA, как данность, а не как недоказанную и непроверенную переменную, каковой она на самом деле является. Следовательно, как ошибочно сделали предыдущие авторы, такие как авторы первого опубликованного рандомизированного контролируемого исследования (Simon et al., 2020), в первичном тесте персонализированного переноса эмбрионов Doyle et al. они сосредоточились только на оценке применения тестирования ERA для персонализированного переноса эмбрионов, не подвергая сомнению эффективность самого по себе ЭРА-теста.
Итак, вот результаты исследования Doyle et al. (2022), которые были пересчитанны Kevin S. Richter в текущей публикации
- Рецептивный эндометрий по данным ЭРА-теста и проводим стандартный перенос (обычно это 120 часов)- частота родов составляет 62.4%,
- эндометрий НЕРЕЦЕПТИВНЫЙ и перенос так же стандартный , то частота родов тоже не изменяется и равна 62,5%. Пациенты с диагнозом «невосприимчивость» переносят перенос эмбрионов в стандартные сроки не хуже, чем пациенты с диагнозом «восприимчивость». Это ясно демонстрирует, что результаты ERA-теста в его текущей версии не коррелирует с фактической рецептивностью эндометрия или потенциалом успеха при лечении ЭКО, и что диагноз по данным ERA-теста как «нерецептивный» не имеет очевидного клинического значения.
Оценка «вреда" от индивидуального переноса эмбрионов по результатам ERA-теста.
- Частота родов при нерецептивном эндометрий по данным ЭРА-теста и проведении коррекции по времени переноса составляет 54.5%
- Частота родов у всех женщин независимо от результата ЭРА-теста и проведения стандартного переноса составляет 62.4%. Различия статистически значимые P=0,046.
Наблюдается почти 8%-ное абсолютное снижение коэффициента живорождения на один перенос приравнивается к 13%-ному относительному сокращению числа рождений в результате переноса с поправкой на ERA по сравнению со стандартными сроками.
Полученные результат сводит на нет любую теоретическую основу, на которой можно было бы обосновать какую-либо выгоду от корректировки времени переноса на основе ERA-теста. Напротив, логичная гипотеза заключается в том, что смещение времени переноса, основанное на таком случайном и несвязанном факторе, может негативно повлиять на результат.
По текущим данным, более трети всех зарегистрированных пациентов, проходящих тестирование ERA, имеют нерецептивный эндометрий (Лю и др., 2022). Экстраполяция этой наблюдаемой частоты диагнозов нерецептивности ERA на зарегистрированные 150 000+ пациентов, проходящих тестирование ERA по состоянию на год назад, подразумевает, что корректировки времени переноса эмбрионов были сделаны на основе тестирования ERA в более чем 50 000 полных циклах ЭКО (данные на начало 2022 года). На основании относительного снижения коэффициента живорождения на один перенос на 13%, рассчитанного выше на основе данных, представленных Doyle et al. (2022), по нашим оценкам, благонамеренное, но ошибочное использование персонализированного переноса эмбрионов на основе ERA-теста, возможно, уже привело к потере более 4000 младенцев, которые в противном случае родились бы, если бы время переноса не было скорректировано в ответ на результаты ЭРА-теста.
А что насчет повторных неудач имплантации?
Первоначальным и основным показанием для персонализированного переноса эмбрионов по данным ERA-теста была повторяющаяся неудачная имплантация (т. е. многократный перенос эмбрионов очевидно хорошего качества без беременности или рождения). Результаты нашего повторного анализа недавнего рандомизированного контролируемого исследования (Doyle et al., 2022) не применимы напрямую к таким пациентам, поскольку они были явно исключены из участия, поскольку авторы стремились оценить более обобщенную популяцию пациентов ЭКО. Однако явное отсутствие даже малейшей корреляции между результатами ЭРА и результатами лечения в этой большой выборке типичных пациентов ЭКО делает теорию о том, что ЭРА может значимо различать восприимчивость и невосприимчивость в какой-то другой выбранной подгруппе пациентов ЭКО, весьма сомнительной. Кроме того, недавний метаанализ показал, что сообщаемая частота нерецептивного эндометрия по данным ERA-теста (предположительно указывающая на смещение окна имплантации) на самом деле была ниже среди пациентов с повторными неудачными имплантациями в анамнезе (34%) по сравнению с пациентами с общим хорошим результатом прогноз и меньшее количество неудачных попыток имплантации или их отсутствие в прошлом (38%) (Liu et al., 2022). Это сравнение дает прямые доказательства против диагностированного с помощью ERA смещения окна имплантации, что существенно влияет на этиологию повторных неудач имплантации.
Отсутствие какого-либо четкого или последовательного определения повторной неудачной имплантации затуманивает проблему. Концепция и обоснованность самого «диагноза» были поставлены под сомнение. Некоторые предполагают, что это состояние, которое существенно переоценивается и лечится (Somigliana et al., 2018; Macklon, 2022). Убедительно доказывалось даже, что любые нестандартные вмешательства в ответ на предполагаемую повторную неудачную имплантацию неоправданы с медицинской и научной точки зрения, учитывая, что статистически значимого снижения потенциального успеха не следует ожидать до тех пор, пока не произойдет, по крайней мере, пять или шесть неудачных переносов явно хороших и качественных эмбрионы в явно «здоровую" матку (Бен Рафаэль, 2020). Разочарование, которое испытывают как врачи, так и пациенты, когда лечение не помогает без видимой причины, а также искушение попробовать что-то другое, совершенно понятно. Но отклонение от стандартных и проверенных протоколов лечения всего лишь после двух или трех необъяснимых неудач похоже на подбрасывание монеты два или три раза, каждый раз выпадающей решкой, и иррациональный вывод о том, что монета, вероятно, имеет какой-то изъян, который предотвращает ее.
Выводы!
Учитывая четкие и окончательные результаты нашего повторного анализа данных Дойла и др. (2022) и отсутствие каких-либо значимых противоречивых доказательств, мы считаем, что любое неконтролируемое клиническое использование теста ERA для персонализированного переноса эмбрионов, за пределами контролируемая экспериментальная исследований с соответствующим информированным согласием всех участников должна быть немедленно прекращена. Эти данные показывают, что использование этого теста непреднамеренно нанесло вред пациентам, которым он должен был помочь. Врачи с благими намерениями и отчаявшиеся пациенты, хватающиеся за соломинку, привлеченные спекулятивными обещаниями этой недоказанной технологии, безосновательно прибегали к этому лечению в надежде увеличить свои шансы на успешную беременность и роды. На самом деле изменение времени переноса в ответ на результаты тестов ERA значительно снизило их шансы на успех и привело к вероятной потере нескольких тысяч детей, которые в противном случае родились бы. Мы разделяем мнение Бена Рафаэля (2020) о том, что прибегать к недоказанным и дорогостоящим, инвазивным или потенциально вредным "дополнительным" процедурам ЭКО, таким как персонализированный перенос эмбрионов под руководством ERA, после лишь небольшого числа необъяснимых неудачных методов лечения, с медицинской и научной точек зрения неоправданно.
Ответственность за обеспечение и демонстрацию убедительных доказательств клинической пользы лежит на производителях и маркетологах этих дополнительных процедур, практикующих клиницистах, у которых возникает соблазн их использовать, или на регулирующих органах, если это необходимо, с помощью всесторонних, строго контролируемых и надлежащим образом обоснованных экспериментов, а не спекулятивных обещаний когда внедряются новые методы лечения, которые внедряются в повседневную клиническую практику. Хотя мы по-прежнему с оптимизмом смотрим на потенциал новых технологических достижений, таких как ERA, которые могут предоставить огромное количество ранее недоступной и потенциально диагностической информации, очевидно, что требуется значительно больше данных и тщательный анализ, прежде чем мы сможем адекватно разобраться в этом новом источнике информации. достаточно для полноценного клинического применения.