Эти изменения могли бы объяснить интеллект и гибкость головоногих моллюсков без панциря
Многие писатели недовольны, когда редактор вносит изменения в историю, но последствия изменения одного слова обычно не так уж ужасны.
Иначе обстоит дело с генетическими инструкциями по созданию белков. Даже небольшое изменение может помешать белку выполнять свою работу должным образом, что может привести к смертельным последствиям. Лишь изредка изменение приносит пользу. Кажется разумнее всего сохранить генетические инструкции в том виде, в каком они записаны. Если только вы не осьминог.
Осьминоги похожи на инопланетян, живущих среди нас — они многое делают иначе, чем наземные животные или даже другие морские обитатели. Их гибкие щупальца пробуют на вкус то, к чему прикасаются, и обладают собственным разумом. Глаза осьминогов не различают цвета, но их кожа может воспринимать свет самостоятельно (SN: 27.06.15, стр. 10). Они мастера маскировки, меняя цвет и текстуру кожи, чтобы сливаться с окружающей средой или отпугивать соперников. И в большей степени, чем большинство живых существ, осьминоги размазывают молекулярный эквивалент красных чернил по своим генетическим инструкциям с поразительной самоотверженностью, словно взбесившийся редактор копирования.
Эти изменения модифицируют РНК, молекулу, используемую для перевода информации из генетического плана, хранящегося в ДНК, оставляя ДНК неизменной.
Ученые пока точно не знают, почему осьминоги и другие головоногие моллюски без панциря, включая кальмаров и каракатиц, являются такими плодовитыми редакторами. Исследователи обсуждают, дала ли эта форма генетического редактирования головоногим моллюскам эволюционную ногу (или щупальце) или редактирование - просто иногда полезная случайность. Ученые также исследуют, какие последствия могут иметь изменения РНК при различных условиях. Некоторые данные свидетельствуют о том, что редактирование может придать головоногим моллюскам некоторую сообразительность, но может произойти за счет сдерживания эволюции их ДНК (SN: 29.04.17, стр. 6).
“Эти животные просто волшебны”, - говорит Кэролайн Альбертин, специалист по сравнительному анализу развития в Морской биологической лаборатории в Вудс-Хоул, штат Массачусетс. “У них есть всевозможные способы жить в мире, из которого они пришли”. Редактирование РНК может помочь этим существам найти огромное количество решений проблем, с которыми они могут столкнуться.
Как головоногие моллюски модифицируют свою РНК
Центральная догма молекулярной биологии гласит, что инструкции по построению организма содержатся в ДНК. Клетки копируют эти инструкции в информационные РНК, или МРНК. Затем клеточный механизм, называемый рибосомами, считывает мРНК для построения белков, связывая аминокислоты вместе. В большинстве случаев состав белка соответствует ДНК-матрице для последовательности аминокислот белка.
Но редактирование РНК может привести к отклонениям от инструкций ДНК, создавая некоторые белки, которые содержат аминокислоты, отличные от указанных ДНК.
Редактирование химически модифицирует один из четырех строительных блоков РНК, или оснований. Эти основания часто обозначаются первыми буквами их названий: A, C, G и U, обозначающими аденин, цитозин, гуанин и урацил (РНК-версия тиминового основания ДНК). В молекуле РНК основания связаны с сахарами; например, аденин-сахарная единица называется аденозином.
Существует множество способов редактирования букв РНК. Головоногие моллюски превосходны в типе редактирования, известном как преобразование аденозина в инозин, или От Адо Я. Это происходит, когда фермент под названием ADAR2 удаляет азот и два атома водорода с аденозина (A). Этот химический пилинг превращает аденозин в инозин (I).
Рибосомы считывают инозин как гуанин вместо аденина. Иногда это переключение никак не влияет на аминокислотную цепочку получающегося белка. Но в некоторых случаях наличие буквы G там, где должна быть буква A, приводит к тому, что в белок вставляется другая аминокислота. Такое редактирование РНК, изменяющее белок, называется перекодированием РНК.
Мягкотелые головоногие моллюски освоили перекодирование РНК всеми своими конечностями, в то время как даже близкородственные виды более осторожно относятся к переписыванию, говорит Альбертин. “Другие моллюски, похоже, не делают этого” в той же степени.
Редактирование РНК доступно не только обитателям глубин. Почти в каждом многоклеточном организме есть один или несколько ферментов для редактирования РНК, называемых ферментами ADAR, сокращенно от “аденозиндезаминаза, действующая на РНК”, - говорит Джошуа Розенталь, молекулярный нейробиолог, также работающий в Морской биологической лаборатории.
У головоногих моллюсков есть два фермента ADAR. У людей тоже есть их версии. “В нашем мозгу мы редактируем тонну РНК. Мы делаем это часто”, - говорит Розенталь. За последнее десятилетие ученые обнаружили миллионы мест в человеческих РНК, где происходит редактирование.
Но эти изменения редко приводят к изменению аминокислот в белке. Например, Эли Айзенберг из Тель-Авивского университета и его коллеги идентифицировали более 4,6 миллиона сайтов редактирования в человеческих РНК. Из них только 1517 перекодируют белки, сообщили исследователи в прошлом году в Nature Communications. Из этих сайтов перекодирования до 835 являются общими для других млекопитающих, что позволяет предположить, что эволюционные силы сохранили редактирование в этих местах.
Как работает редактирование РНК?
При распространенной форме редактирования РНК аденозин превращается в инозин в результате реакции, при которой удаляется аминогруппа и заменяется кислородом (стрелки). На иллюстрации показан фермент ADAR, прикрепляющийся к двухцепочечной РНК в “домене, связывающем дцРНК”. Область фермента, которая будет взаимодействовать, вызывая реакцию, “домен дезаминазы”, расположен рядом с аденозином, который станет инозином.
Головоногие моллюски выводят перекодирование РНК на совершенно новый уровень, говорит Альбертин. Длинноперый кальмар (Doryteuthis pealeii) имеет 57 108 сайтов перекодирования, сообщили Розенталь, Айзенберг и коллеги в 2015 году в eLife. С тех пор исследователи исследовали множество видов осьминогов, кальмаров и каракатиц, каждый раз находя десятки тысяч сайтов перекодирования.
Мягкотелые, или колеоидные, головоногие моллюски могут иметь больше возможностей для редактирования, чем другие животные, из-за того, что в клетке расположен по крайней мере один из ферментов ADAR, ADAR2. Большинство животных редактируют РНК в ядре — отделении, где ДНК хранится и копируется в РНК, — прежде чем отправить сообщения для встречи с рибосомами. Но у головоногих моллюсков также есть ферменты в цитоплазме, желеобразных внутренностях клеток, обнаружили Розенталь и коллеги (SN: 25.4.0, стр. 10).
Наличие редактирующих ферментов в двух местах не полностью объясняет, почему перекодирование РНК у головоногих моллюсков настолько превосходит перекодирование у людей и других животных. Это также не объясняет закономерности редактирования, обнаруженные учеными.
Редактирование РНК может придать головоногим моллюскам гибкость
Редактирование - это не вариант "все или ничего". Редко редактируются все копии РНК в клетке. Гораздо чаще редактируется некоторый процент РНК, в то время как остальные сохраняют свою исходную информацию. Процент, или частота, редактирования может широко варьироваться от РНК к РНК или между клетками или тканями и может зависеть от температуры воды или других условий. У длиннопалых кальмаров большинство сайтов редактирования РНК редактировались в 2% или менее случаев, сообщили Альбертин и коллеги в прошлом году в Nature Communications. Но исследователи также обнаружили более 205 000 сайтов, которые редактировались в 25 и более процентах случаев.
В большинстве частей тела головоногих моллюсков редактирование РНК не часто влияет на состав белков. Но в нервной системе все по-другому. В нервной системе длиннопалых кальмаров 70 процентов изменений в РНК, продуцирующих белок, перекодируют белки. А РНК в нервной системе калифорнийского двухпятнистого осьминога (Octopus bimaculoides) перекодируются в три-шесть раз чаще, чем в других органах или тканях.
Некоторые мРНК имеют несколько сайтов редактирования, которые изменяют аминокислоты в белках, которые кодируют мРНК. Например, в нервной системе длиннопалого кальмара 27 процентов мРНК имеют три или более сайтов перекодирования. Некоторые содержат 10 или более таких сайтов. Комбинации этих сайтов редактирования могут привести к образованию в клетке нескольких версий белка.
Наличие широкого спектра белков может дать головоногим моллюскам “большую гибкость в реагировании на окружающую среду, - говорит Альбертин, - или дать вам множество решений стоящей перед вами проблемы”. В нервной системе редактирование РНК может способствовать гибкости мышления, что, по мнению некоторых исследователей, может помочь объяснить, почему осьминоги могут открывать клетки или использовать инструменты. Редактирование может быть простым способом создания одной или нескольких версий белка в нервной системе и разных - в остальных частях тела, говорит Альбертин.
Когда у людей и других позвоночных разные версии белка, это часто происходит из-за наличия нескольких копий гена. Удвоение, утроение или учетверение копий гена “приводит к созданию целой генетической площадки, позволяющей генам активизироваться и выполнять различные функции”, - говорит Альбертин. Но головоногие моллюски, как правило, не дублируют гены. Вместо этого их инновации происходят от редактирования.
И здесь есть много возможностей для инноваций. У кальмаров мРНК для построения белка альфа-спектрина имеют 242 сайта перекодирования. Все комбинации отредактированных и неотредактированных сайтов теоретически могут создать до 7 × 1072 форм белка, сообщают Розенталь и Айзенберг в выпуске этого года Annual Review of Animal Biosciences. “Чтобы представить это число в перспективе, ” писали исследователи, - достаточно сказать, что оно превосходит количество всех молекул альфа-спектрина (или, если уж на то пошло, всех белковых молекул), синтезированных во всех клетках всех кальмаров, которые когда-либо жили на нашей планете с незапамятных времен”.
Такой невероятный уровень сложности был бы возможен только в том случае, если бы каждый участок был независимым, говорит Кавита Ранган, молекулярный биолог из Калифорнийского университета в Сан-Диего. Ранган изучал перекодирование РНК у калифорнийского рыночного кальмара (Doryteuthis opalescens) и кальмара-длинноперого кальмара. Температура воды заставляет кальмаров перекодировать моторные белки, называемые кинезинами, которые перемещают груз внутри клеток.
Ранган обнаружил, что у длинноперых кальмаров мРНК, которая продуцирует кинезин-1, имеет 14 сайтов перекодирования. Она исследовала мРНК из зрительной доли — части мозга, которая обрабатывает визуальную информацию, — и из звездчатого узла, совокупности нервов, участвующих в генерации мышечных сокращений, которые производят струи воды для продвижения кальмара.
Каждая ткань вырабатывала несколько версий белка. Но некоторые сайты, как правило, редактируются вместе, сообщили Ранган и Самара Рек-Петерсон, также из Калифорнийского университета в Сан-Диего, в сентябре прошлого года в препринте, размещенном онлайн по адресу bioRxiv.org. Их данные свидетельствуют о том, что редактирование некоторых сайтов координируется, и “очень решительно отвергают идею о независимости редактирования”, - говорит Ранган. “Частота комбинаций, которые мы видим, не совпадала бы, если бы каждый сайт редактировался независимо”.
Извивающиеся участки редактирования могут помешать кальмарам и другим головоногим моллюскам достичь вершин сложности, на которые они теоретически способны. Тем не менее, редактирование РНК дает головоногим моллюскам возможность опробовать множество версий белка, не подвергаясь постоянным изменениям в ДНК, говорит Ранган.
Это отсутствие приверженности озадачивает Цзяньчжи Чжана, генетика-эволюциониста из Мичиганского университета в Энн-Арборе. “Для меня это не имеет смысла”, - говорит он. “Если вам нужна определенная аминокислота в белке, вы должны изменить ДНК. Зачем вы меняете РНК?”
Есть ли эволюционная ценность редактирования РНК?
Возможно, редактирование РНК обеспечивает некоторое эволюционное преимущество. Чтобы проверить эту идею, Чжан и тогдашний аспирант Даохан Цзян сравнили “синонимичные” сайты, где редактирование не приводит к изменению аминокислот, с “несинонимичными” сайтами, где происходит перекодирование. Поскольку синонимичные правки не меняют аминокислоты, исследователи сочли эти правки нейтральными с точки зрения эволюции. У людей перекодирование, или несинонимичное редактирование, происходит в меньшем количестве сайтов, чем синонимичное редактирование, и процент отредактированных молекул РНК ниже, чем в синонимичных сайтах.
“Если мы предположим, что синонимичное редактирование подобно шуму, который происходит в клетке, а несинонимичное редактирование встречается реже и [на] более низком уровне, это предполагает, что несинонимичное редактирование на самом деле вредно”, - говорит Чжан. Несмотря на то, что перекодирование у головоногих моллюсков происходит гораздо чаще, чем у людей, в большинстве случаев перекодирование не является выгодным или адаптивным для головоногих моллюсков, утверждают исследователи в 2019 году в Nature Communications.
Исследователи обнаружили несколько общих сайтов, где осьминоги, кальмары и каракатицы перекодируют свои РНК, предполагая, что перекодирование полезно в этих случаях. Но это малая часть сайтов редактирования. Чжан и Цзян обнаружили, что несколько других сайтов, которые редактируются у одного вида головоногих моллюсков, но не у других, также были адаптивными.
Если это не так уж и полезно, то почему головоногие моллюски продолжали перекодировать РНК в течение сотен миллионов лет? Редактирование РНК может сохраниться не потому, что оно адаптивно, а потому, что вызывает привыкание, говорит Чжан.
Он и Цзян предложили модель, допускающую причинение вреда (то есть ситуацию, которая допускает вредные изменения ДНК). Представьте, говорит он, ситуацию, в которой G (гуанин) в ДНК организма мутирует в A (аденин). Если эта мутация приводит к вредному изменению аминокислот в белке, естественный отбор должен отсеять особей, несущих эту мутацию. Но если случайно в организме происходит редактирование РНК, ошибку в ДНК можно исправить, отредактировав РНК, по существу заменив букву А обратно на G. Если белок необходим для жизни, то РНК должна быть отредактирована на высоком уровне, чтобы исправить почти каждую копию.
Когда это происходит, “Вы заперты в системе”, - говорит Чжан. Теперь организм зависит от механизма редактирования РНК. “Это нельзя потерять, потому что для выживания вам потребуется отредактировать A обратно в G, поэтому редактирование будет поддерживаться на высоком уровне.… Вначале вам это действительно не было нужно, но после того, как вы это получили, вы стали зависимыми ”.
Чжан утверждает, что такого рода редактирование нейтрально, а не адаптивно. Но другие исследования показывают, что редактирование РНК может быть адаптивным.
Редактирование РНК может работать как переходная фаза, позволяя организмам попробовать перейти с аденина на гуанин без внесения постоянных изменений в их ДНК. В ходе эволюции участки, где аденины перекодированы в РНК у одного вида головоногих моллюсков, с большей вероятностью, чем неотредактированные аденины, будут заменены гуанином в ДНК одного или нескольких родственных видов, сообщили исследователи в 2020 году в PeerJ. А для сильно отредактированных участков эволюция головоногих моллюсков, по-видимому, благоприятствует переходу от А к G в ДНК (а не к цитозину или тимину, двум другим строительным блокам ДНК). Это подтверждает идею о том, что редактирование может быть адаптивным.
Другая недавняя работа Розенталя и коллег, в которой изучались замены A на G у разных видов, предполагает, что наличие редактируемого A является эволюционным благом по сравнению с не редактируемым A или встроенным G.
Подпишись, чтобы всегда быть в курсе.
