Учёным давно известны мутации, повышающие вероятность развития болезни Альцгеймера и ранней деменции. Они, в основном, находятся в генах белков PSEN и APP, имеющих отношение к отложению амилоидных бляшек — токсичных агрегатов, вызывающих гибель нейронов.
Амилоидная гипотеза, состоящая в том, что амилоидные бляшки — основная причина болезни Альцгеймера, а их удаление может замедлить развитие болезни, долгое время была главным направлением в изучении патогенеза болезни. На ней основано создание антител, которые удаляют эти бляшки, и которые до 2022 года проваливались в клинических исследованиях. В июле 2023 полное одобрение FDA получило первое антитело, леканумаб, показавшее скромные, но достоверные результаты в задержке развития болезни.
Их наличие с высокой вероятностью приводит к тяжёлому течению болезни в возрасте 40-65 лет. Изучение пациентов с такими мутациями в Колумбии показало, что у них всех к 49 годам развилась деменция — за исключением одного. Он оставался здоровым до 70 лет, и лёгкая деменция началась только в 72 года, а через два года пациент умер от пневмонии. Это дало возможность изучить строение его мозга, и оказалось, что там обнаруживаются характерные для болезни Альцгеймера бляшки, состоящие из бета-амилоида и пептидов тау-белка — но не везде. В отделах мозга, отвечающих за память и ориентацию в пространстве, их почти не было. В попытках разобраться, как так произошло, учёные обнаружили редкую мутацию в гене белка рилина, которая, судя по всему, и защитила человека от снижения когнитивных способностей.
Рилин — регуляторный белок центральной нервной системы, отвечающий за рост и миграцию нейронов, развитие синапсов, обучение и память. Обнаруженная мутация приводит к более сильному связыванию рилина с рецепторами липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) и аполипопротеинов (Apo).
Про участие последних в патогенезе болезни Альцгеймера давно известно, несколько лет назад была обнаружена защитная мутация в гене ApoE3, которая задержала развитие болезни Альцгеймера на несколько десятилетий. Также мутация рилина приводит к снижению фосфорилированного тау-белка, который ассоциирован с развитием болезни.
Как мы видим, патогенез болезни гораздо сложнее накопления амилоидных бляшек, и специалисты считают, что одним снижением бляшек обойтись будет невозможно. Более того, попытки понять патогенез болезни Альцгеймера на уровне отдельных молекул или даже клеток, возможно, обречены на неудачу: раз болезнь затрагивает такие малопонятные сущности, как сознание и память, речь идёт о больших ансамблях клеток. Здесь уместно старое сравнение с попыткой понять принцип действия радиоприемника путём выжигания у него отдельных конденсаторов.
Как бы то ни было, уже создана компания, Epoch Biotech, которая будет пытаться применить полученные знания о благоприятных мутациях для создания лекарств, помогающих при болезни Альцгеймера.
Автор — Илья Ясный, для «XX2 ВЕКа».
Вам также может быть интересно:
