Александр не оставил никаких распоряжений о наследовании своей империи. У него было две жены: Роксана- дочь бактрийского царя, и Статира- дочь царя Дария. От Роксаны ждали наследника, который вот-вот должен был родиться. Решение вопроса о наследовании принадлежало македонской знати, которые склонялись к рождению наследника, чтобы править от его имени. Спустя несколько месяцев, родился долгожданный наследник, которого назвали Александром четвёртым. Но от его имени стал править видный македонский полководец Пердикка, присвоивший себе царский трон. Видя весь этот беспорядок, многие полководцы забрали себе провинции и создали независимые государства. Другие государства, как Рим, решили воспользоваться этим, чтобы распространить своё влияние.
Римское правительство после окончания последней Самнитской войны охладило отношения с могущественным городом-государством Тарентом, который населяли пелопоннесские дорийцы. Первое столкновение произошло в 282 г. до н. э. когда Римский флот из нескольких кораблей вынужден был остановиться в Тарентской гавани. Это раздражило местных жителей и собравшись на народном собрании, население решило выгнать римлян. Народ бросился в гавань и начал бой с римскими судами, которым в спешке пришлось уйти в открытое море и спастись от гибели.
Римское посольство прибыло в Тарент с требованием удовлетворения, и у тарантинцев было решено отнестись к нападению на флот как к несчастному случаю. Тарантинцы отказали всем требованиям римских послов и осмеяли их. В ответ на это, Рим выдвинул свою армию. В ответ на это, тарентинцы напали на Римский город Фурии, нанеся значительный ущерб. Тогда римляне ещё раз предложили мир, с условием полного восстановления Фурии. Тарентинцы снова отказали и стали вести переговоры с царём Пирром Эпирским, который предложил свои услуги, чтобы вести войну с Римом.
Один из подчинённых Пирра, полководец Киней, осенью 281 г. до н. э. переправил в Италию отряд из 3000 человек. Через год, в 280 г. до н. э., он высадился сам, с 22 тысячами воинов. В этом же году произошла битва при Сирисе. Римляне были смяты и потерпели тяжёлое поражение. Пирр показал всем силу своей армии и многие южные города примкнули к нему. Далее Пирр пошёл на Рим. Подойдя к городу, он отправил своего полководца с предложением мира. Римляне ответили кратко: "Никакой мир невозможен до тех пор, пока Пирр не покинет Италии".
В 279 г. до н. э. произошло сражение при Аускуле, на юге Италии. В этой битве силы обеих сторон были равны, но Пирр снова одержал победу. Хотя эта победа была недостаточно решительной и полной, что только пошатнуло его военное и политическое положение. Но вдруг Пирр решил вместо борьбы с Римом начать завоевание Сицилии, чтобы хоть как-то придать прочную основу своим действиям.
В то время как карфагеняне приступили к осаде Сиракуз, Пирр ещё раз попытался вступить с римлянами в переговоры, но снова получил отказ. В Риме никто не хотел слышать о мире с Пирром. К тому времени он уже был не страшен римлянам, так как республика заключила с Карфагеном оборонительно-наступательный союз против их общего врага-эпирского царя. В договоре говорилось что оба государства обязывались не заключать отдельного перемирия с врагом. По итогу, Рим должен был завладеть Тарентом, а Карфаген получит Сиракузы.
Пирр приплыл в Сиракузы в 278 г. до н. э. и война сразу же охватила широкое пространство. В ходе войны с Карфагеном, эпирский царь смял всю армию неприятеля. Напуганные карфагеняне забыли о союзе с Римом и решили заключить отдельный мирный договор, который, впоследствии, не был принят. После этого, греческие города перестали помогать Пирру, и он был вынужден снова вернуться в Италию.
В это время Рим заключил мир с Тарентской колонией Гераклеей. В это же время, другие города южной Италии склонились перед Римом, за исключением самого Тарента. Таким образом, единственного успеха, которого мог добиться Пирр, было завоевание города Локры. В 275 г. до н. э. он начал поход на город Самний, но столкнулся с римским войском при Беневенте. Вступив в бой, римская армия нанесла тяжёлое поражение Пирру, после чего, он вынужден был покинуть Италию и вернуться к себе на родину, оставив в Таренте гарнизон из 3000 гоплитов и своего полководца Милона. По возвращению домой, Пирр начал новый поход в Пелопоннес, но был убит в самом начале битвы.
Милон, узнав о кончине своего царя, сдал тарентскую крепость римскому консулу. После этого те города, которые ещё могли обороняться, осознали всю мощь римской армии и были вынуждены сложить оружие. В 271 г. до н. э. город Регий, находившийся под властью мятежников, был взят штурмом. Взяв в плен уцелевших мятежников, римляне отвезли их в Рим и прилюдно казнили на форуме. После этих событий римляне не замедлили закрепить за собой территории завоёванные тяжёлыми усилиями, и для этой цели прибегли к распространению своих колоний.