Эндометриоз до сих пор остается малоизученным заболеванием. Совпадение симптомов и повышенный риск множества других заболеваний у женщин с эндометриозом становятся все более очевидными благодаря эпидемиологическим данным.
Когда два заболевания сопутствуют друг другу из-за общих молекулярных путей, понимание этого может быть клинически полезным для улучшения ведения пациентов и выявления возможных стратегий лечения.
Генетические исследования предлагают метод изучения этих сопутствующих заболеваний посредством оценки причинно-следственных связей с помощью менделевской рандомизации (MR), а также выявления общих генетических вариантов и генов, вовлеченных в разные заболевания. Это позволяет выявить факторы риска эндометриоза, а также дать представление об этиологии заболевания.
ЦЕЛЬ И ОБОСНОВАНИЕ: Проведен обзор современной литературы, оценивающий взаимосвязь эндометриоза и других заболеваний с использованием геномных данных, прежде всего с помощью методов МR и генетической корреляции.
База данных PubMed использовалась для поиска рецензируемых оригинальных исследовательских статей с использованием терминов «эндометриоз с менделевской рандомизацией» и «эндометриоз с генетической корреляцией». Кроме того, был выполнен поиск в Google Scholar с использованием терминов «эндометриоз», «менделевская рандомизация», «генетическая корреляция». В этот обзор были включены публикации (n =21), опубликованные до 7 октября 2022 года.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Боль и эндометриоз
- Генетическая связь эндометриоза с наиболее частыми болевыми симптомами (дисменорея , хроническая тазовая боль и диспареуния) не исследовалась из-за отсутствия мощных GWAS (полногеномное ассоциативное исследование).
- Риск мигрени повышен у женщин с эндометриозом (Yang et al., 2012) и у подростков с эндометриозом (Miller et al., 2018).
- Adewuyi et al. (2020) сообщили о генетической коррелляции эндометриоза и мигрени. МR-анализ не обнаружил доказательств причинно-следственной связи эндометриоза с мигренью методами IVW, MR-Egger и WM. Но в одном варианте MR-анализа один вариант, связанный с эндометриозом, rs74485684, продемонстрировал влияние, повышающее риск мигрени. Этот вариант также связан с продолжительностью менструального цикла, обильными, частыми и нерегулярными менструациями: потенциальными факторами риска как эндометриоза, так и мигрени. Генный анализ показал, что 17 генов являются общими для эндометриоза и мигрени. Авторы рекомендуют клиницистам с осторожностью относиться к мигрени как к сопутствующему заболеванию при эндометриозе. Это особенно важно, так как КОК часто назначают для лечения симптомов эндометриоза, но они могут усугубить мигрень (Granella et al., 1993; Aegidius et al., 2006). В то же время последние данные свидетельствуют о том, что некоторые противозачаточные средства могут уменьшать приступы мигрени (Allais et al., 2017).
Гинекологические заболевания и эндометриоз
Менструальный цикл
Имеются предварительные доказательства роли более раннего возраста наступления менархе, более низких уровней АМГ и более короткой продолжительности менструального цикла (Garitazelaia et al., 2021). Необходим дальнейший анализ. Биологически понимание того, как эндометриоз связан с менструальными характеристиками, поможет разобраться в роли гормональной регуляции при эндометриозе.
Миома матки
Диагноз эндометриоза удваивает риск развития миомы матки, и сообщается о большой положительной генетической корреляции между двумя заболеваниями (Gallagher et al., 2019). МR предполагает, что генетическая предрасположенность к эндометриозу является причиной миомы матки, что согласуется со средним возрастом начала эндометриоза, который меньше, чем у миомы матки (Gallagher et al., 2019). Генетические данные (4 гена) подтверждают сильную патофизиологическую связь между двумя заболеваниями.
Фертильность
Хотя 20–50% женщин с бесплодием имеют эндометриоз (Mahmood and Templeton, 1991; Meuleman et al., 2009; Petre et al., 2021), связь между ними изучена недостаточно (Filip et al., 2020). Результаты не отрицают генетической связи, необходимы дальнейшие геномные исследования.
Рак и эндометриоз
Рак яичников
МR подтвердила причинно-следственную связь эндометриоза со светлоклеточной карциномой, эндометриоидной карциномой и серозным раком яичников высокой степени, раком яичников с низким злокачественным потенциалом (Mortlock et al., 2022). Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что повышенный риск рака яичников ограничен местом поражения эндометриомой (Saavalainen et al., 2018); однако исследования МR и генетической корреляции не учитывали это. Причинно-следственная связь между эндометриозом и раком яичников имеет важное значение для скрининга и профилактики рака.
Меланома
- Эпидемиологический анализ предполагает, что эндометриоз связан с множественными пигментными особенностями, семейным анамнезом меланомы (Kvaskoff et al., 2014) и меланомой (Farland et al., 2017).
- MR указал на небольшой причинный эффект генетической предрасположенности к меланоме у женщин с эндометриозом, но не на обратную связь (Yang et al., 2021). Это удивительно, учитывая, что эндометриоз обычно возникает в более раннем возрасте, чем меланома.
- Анализ геномных локусов, влияющих на оба заболевания показал, что ни один регион не содержит единственного причинного варианта, влияющего на оба признака, вместо этого 27 областей показали наличие различных причинных вариантов, влияющих на два признака (Yang et al., 2021). 2 области chr9: 20464018-22205246 вокруг CDKN2A и chr6: 19207758-21683982 вокруг CDKAL1, продемонстрировали наиболее убедительные доказательства (Yang et al., 2021).
Рак эндометрия
- Хотя в одном исследовании сообщается о значительной генетической корреляции между эндометриозом и раком эндометрия (Painter et al., 2018), обновленная оценка с использованием сводной статистики GWAS с большим размером выборки не выявила значимой взаимосвязи (Kho et al., 2021).
- Другое исследование показало, что связь между эндометриозом и раком эндометрия, вероятно, объясняется горизонтальной плейотропией, а не причинно-следственной связью (Rueda-Martinez et al., 2021). Этот результат был обновлен Kho et al. (2021), которые использовали более мощную сводную статистику GWAS по эндометриозу, в результате исследования не было найдено доказательств причинного влияния эндометриоза на рак эндометрия.
Рак молочной железы
MR анализ не выявил причинного влияния эндометриоза на рак молочной железы, а также не было доказательств общей горизонтальной плейотропии; однако с помощью методов IVW и MR-Egger была обнаружена значительная гетерогенность (Rueda-Martinez et al., 2021). Учитывая эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что эндометриоз является фактором риска только для разных вариантов рака молочной железы, связь между эндометриозом и раком молочной железы требует дальнейшего изучения.
Бронхиальная астма и эндометриоз
Генетическая связь между эндометриозом и астмой была тщательно исследована Adewuyi et al. (2022). Хотя МR-анализ не смог выявить причинно-следственную связь. Было выявлено 17 вероятных общих генов. Таким образом имеются убедительные доказательства общей генетической предрасположенности к эндометриозу и астме при отсутствии причинно-следственной связи. Предполагается, что астма и эндометриоз, вероятно, связаны общими молекулярными путями (горизонтальная плейотропия), а не причинным влиянием одного заболевания на другое. Авторы рекомендуют одновременный скрининг обоих заболеваний. Астма может быть полезным прогностическим фактором эндометриоза, учитывая, что она часто начинается в более раннем возрасте.
Патология ЖКТ и эндометриоз
- Выявлена причинно-следственная связь ГЭРБ с эндометриозом (Adewuyi et al., 2021).
- Не было доказательств генетической предрасположенности к эндометриозу при наличии гастрита/дуоденита. (Adewuyi et al., 2021).
- Учитывая выявленную причинную роль ГЭРБ в развитии эндометриоза, лечение ГЭРБ может помочь в лечении эндометриоза Эта концепция подтверждается эпидемиологическими данными о влиянии диеты на эндометриоз и желудочные симптомы (Adewuyi et al., 2021).
Психологические особенности и эндометриоз
- Эндометриоз генетически коррелирует с депрессией (Adewuyi et al., 2021). Было выявлено 22 общих генов для обоих заболеваний.
- Анализ МR показал причинно-следственный эффект генетической предрасположенности к депрессии при эндометриозу (Adewuyi). и др., 2021). Биологический механизм этой причинно-следственной связи неясен, однако авторы предполагают, что иммунные пути могут объяснить эту связь.
- Знание взаимосвязи между эндометриозом и депрессией важно не только для понимания биологии и патогенеза обоих заболеваний, но и для соответствующего мониторинга и поддержки психического здоровья женщин с эндометриозом.
Антропометрические признаки и эндометриоз
Из-за неоднородности данных и актуального измерения веса невозможно установить явное влияние признаков, связанных с ожирением и эндометриозом.
ШИРОКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ:
В ходе исследования было выявлено несколько потенциальных генов-мишеней, связанных с эндометриозом и его сопутствующими заболеваниями. Мало того, что гены-мишени являются общими для эндометриоза отдельных сопутствующих заболеваний, многие из них являются общими для нескольких сопутствующих заболеваний и имеют сходные биологические пути. Вдумчивые исследования МR необходимы для установления причинно-следственной связи сопутствующих заболеваний и эндометриоза. Учитывая значительную задержку диагностики эндометриоза на 7–11 лет, определение факторов риска необходимо для облегчения диагностики. Выявление заболеваний, для которых эндометриоз является фактором риска, важно для комплексного лечения и консультирования пациентов.