ПГТ-А относится к числу генетических тестов в репродуктивной медицине, которым уделяется все больше внимания, при этом наиболее дискуссионным вопросом становятся «мозаичные» эмбрионы. Три руководящих документа Международного общества ПГД (PGDIS) определяют практику ПГТ-А с 2016 года [3, 4]. В этом обзоре представлена критика третьего руководящего документа PGDIS.
Этот обзор был первоначально представлен в ответ на электронную публикацию документа PGDIS 20 марта 2022 г. в журнале RBMOnline. Только после повторной подачи статьи в этот журнал и в процессе ее пересмотра один из рецензентов сообщил, что после подачи (и отклонения) статьи авторов RBMOnline документ PGDIS был значительно изменен к июлю 2022 года для печатного выпуска журнала. Теперь этот вариант считается последним документом PGDIS. Любопытно, что изменения, внесенные в документ PGDIS и/или редакцией журнала, в принципе затрагивали только вопросы, указанные в ранее отправленной и отклоненной статьи в RBMOnline. Здесь авторы указывают, где были сделаны такие изменения.
В этом обзоре пункт за пунктом рассматриваются утверждения относительно переноса «мозаичных» эмбрионов в циклах ЭКО. Кроме того, в нем сохранены заголовки исходного документа. Обзор был проведен всеми пятью авторами, все они широко публиковались по теме ПГТ-А. Он был обобщен в первом черновике N.G., а затем неоднократно изменялся с участием всех других авторов.
- Аннотация
Аннотация в электронной версии начинается с ПГТ-А, определяемого как «стратегия, призванная избежать непреднамеренного отбора анеуплоидных эмбрионов по морфологии». Это начало в более поздней печатной версии было изменено на: «Стратегии хромосомного тестирования, такие как ПГТ-А, улучшают первоначальные результаты ЭКО, избегая непреднамеренного переноса анеуплоидных эмбрионов в практике отбора на основе морфологии».
В первоначальной критике электронной версии авторы утверждали, что имеющиеся данные убедительно демонстрируют, что ПГТ-А не может правильно идентифицировать эуплоидные эмбрионы с достаточной клинической точностью.
Затем в электронной версии идет речь об упомянутом ранее и биологически неверное определение «мозаицизма», который связывается только с одной биопсией трофэктодермы (а это обычно только 5- 6 клеток) и определяется наличием более чем одной клеточной линии.
Однако биологически правильным определением мозаицизма является «наличие более чем одной клеточной линии в полном организме, возникающей из одной клетки», в данном случае из полного эмбриона. Это объясняет, почему одна биопсия ТЭ никогда не может отражать полный эмбрион на стадии бластоцисты с более чем 250 клетками. Более того, поскольку биопсия ТЭ всегда берется из трофэктодермы, она не может отражать как эмбриональные, так и экстраэмбриональные клеточные линии, соответственно производящие плод и плаценту.
Далее в электронной версии реферата говорилось, что «новые технологии тестирования показали, что некоторые эмбрионы могут иметь промежуточные результаты числа копий целой хромосомы (или части хромосомы, называемой сегментарной), что свидетельствует о мозаицизме трофэктодермы (ТЭ)… … (именуемые далее «мозаичными эмбрионами»), такие эмбрионы могут быть единственным вариантом переноса для некоторых пациентов».
В печатной версии статьи этот абзац был изменен следующим образом: «Новые технологии показали, что некоторые эмбрионы могут иметь промежуточные результаты числа копий целой хромосомы (или части хромосомы, называемой сегментарной), что свидетельствует о мозаицизме трофэктодермы. Эмбрион с результатом мозаики трофэктодермы могут быть единственным вариантом переноса для некоторых пациентов».
В исходной рукописи авторы интерпретировали этот абзац как означающий, что в соответствии с рекомендациями PGDIS 2016 г. все эмбрионы с «мозаичным» диапазоном промежуточным числа копий (т. е. 20–80% второго клона ДНК) должны были считаться «мозаичными» эмбрионами и, следовательно, потенциально переносимыми. Более поздняя печатная версия рукописи не меняет этой интерпретации.
Далее авторы критического обзора отметили, что эмбрионы, определяемые как «мозаичные», в биологическом смысле должны быть действительно мозаичными, так как не было другого объяснения наличия двух различных клеточных клонов в одной биопсии ТЭ. Однако это не тот случай, когда эмбрион был диагностирован как «нормальный эуплоидный» (по критериям PGDIS 2016 г. <20% второй линии ДНК) или как «анеуплоидный» (>80% второй линии ДНК). При правильном определении мозаицизма эти эмбрионы действительно скорее мозаичны, чем «эуплоидные» или «анеуплоидны».
«Эуплоидные», а также «анеуплоидные» эмбрионы в соответствии с определением «мозаицизма» PGDIS, в значительной степени гипердиагностируются, в то время как истинно мозаичные эмбрионы в значительной степени недодиагностируются. Кроме того, неправильное определение «мозаицизма» является основным и постоянным фактором путаницы. Сохранив явно неверное определение «мозаицизма», PGDIS еще раз упустила возможность исправить одну из самых основных технических ошибок в текущей практике PGT-A, а вместе с ней и возможность прояснить некоторую путаницу, связанную с переносом мозаичных эмбрионов.
Затем в электронной версии отмечалось, что «некоторые недавние работы предполагают, что мозаичные эмбрионы с более низким уровнем второй линии ДНК ( <50%) могут быть перенесены без дополнительного риска снижения результатов по сравнению с эуплоидными эмбрионами».
Авторы в своей первоначальном критическом обзоре приветствовали это заявление как явный отход от двух предыдущих руководящих документов общества, которые не допускали переноса каких-либо эмбрионов, кроме «эуплоидных». Они отметили, что документ одновременно ограничивает переносы «мозаичных» эмбрионов только теми, у кого мозаицизм <50%, это не имеет особого смысла. Более того, правильное определение мозаицизма и знание того, что островки анеуплоидных клеток могут скрываться где угодно в эмбрионе, состоящем примерно из 250–300 клеток, здесь авторы также отметили в первоночальном документе , что было трудно понять, как проценты ДНК из второй линии в 5-клеточном биопсии ТЭ может иметь какое-либо отношение к результатам цикла ЭКО.
Печатная версия документа PGDIS тогда не улучшила ситуацию, изменив этот абзац на «Недавние данные свидетельствуют о том, что такие мозаичные эмбрионы могут быть перенесены без дополнительного риска аномальных исходов родов, но могут быть связаны с повышенным риском неудачной имплантации и частоты выкидышей, при этом более высокие значения мозаичности, по-видимому, менее благоприятны для получения хороших результатов».
Как уже отмечалось, интерпретация литературных данных авторов статьи предполагает, что нет достоверных доказательств снижения частоты имплантации и/или значительного увеличения частоты выкидышей в результате таких переносов.
В первоначальной рукописи авторы отметили, что в аннотации также говорится, что в более чем 2500 переносах (хромосомных аномальных эмбрионов, за которыми существовало последующее наблюдение) «не было обнаружено увеличения числа аномальных живорождений», что оставляет нас в недоумении почему потребовалось так много времени, чтобы прийти к этим выводам, когда о первом хромосомно-нормальном потомстве после таких переносов уже сообщалось в 2015 г. И вот, это предложение исчезло из печатной версии рукописи.
Background
По неясным причинам этот раздел начинается с цитирования нескольких исследований, касающихся хромосомной конституции выкидышей.
Эту информацию следует использовать с осторожностью. Так как получить культуры трофобласта гораздо легче, чем культуры тканей плода, образцы абортуса для кариотипирования в основном получают из трофобласта (подобно ТЭ), является продуктом внеэмбриональной клеточной линии.
Впервые продемонстрированные на мышах [20], а совсем недавно на эмбрионах человека [21], эмбриональные и внеэмбриональные клеточные линии сильно различаются по соответствующим способностям к самокоррекции хромосомных аномалий ниже от стадии бластоцисты. Таким образом, по сравнению с плодом трофобласт всегда содержит чрезмерную анеуплоидию. На основе биопсии трофобласта кариотипирование продуктов зачатия всегда должно преувеличивать распространенность анеуплоидий.
Затем документ предлагает еще одну цель для ПГТ-А: «… улучшить результаты переноса ЭКО за счет уменьшения количества переносов анеуплоидных эмбрионов на основе морфологии», тем самым снова подразумевая несуществующее потенциальное преимущество исхода при ПГТ-А. В печатной версии здесь также говорится, что «биопсия не является инструментом улучшения эмбриона, но в настоящее время является единственным проверенным подходом к определению генетики эмбриона».
Биопсия ТЭ не может иметь терапевтическое преимущество, а ПГТ-А - это что угодно, но не проверенный подход к идентификации генетики эмбриона.
Тот же недокументированный и ложный вывод содержится в документе, когда утверждается, что «только недавно было продемонстрировано, что перенос анеуплоидного эмбриона значительно снижает показатели имплантации, продолжения беременности и живорождения по сравнению с эуплоидными эмбрионами».
Это утверждение неверно по нескольким причинам: во-первых, как уже отмечалось, то, что современная практика ПГТ-А называет «анеуплоидным», чаще всего биологически представляет собой действительно мозаичный эмбрион. Имеется зависимость результатов ЭКО от характера отдельных хромосомных аномалий, обнаруженных при биопсии эмбриона. Однако удивительно хорошие показатели беременности и живорождения после переноса после ПГТ-А «аномальных» зарегистрированных эмбрионов говорят за себя [18, 23]. Примечательны в этом контексте 2 заявления ASRM с разницей в 10 лет о том, что ПГТ-А не смогло продемонстрировать клинически значимые преимущества результатов ЭКО [24, 25]. Большое количество переносов эмбрионов с вероятными мозаичными хромосомными аномалиями в большинстве случаев с одинаково высокими показателями беременности и живорождения является дополнительным убедительным доказательством очевидных диагностических ограничений ПГТ-А. Дальнейшее утверждение, сделанное в документе PGDIS, о том, что только «мозаичные» эмбрионы, диагностированные с помощью ПГТ-А, до сих пор приводили к живорождению, также было опровергнуто [21, 23].
Обзор новых знаний
Частота мозаичных эмбрионов
Здесь в документе PGDIS отмечается, что при использовании NGS частота зарегистрированного «мозаицизма» на стадии бластоцисты «сильно варьируется в разных клиниках, от 2% до 40%, при этом подавляющее большинство клиник сообщают о 5–15%».
Поскольку исследования одиночных клеток бластоцист убедительно показали, что подавляющее большинство эмбрионов содержат анеуплоидные клетки [15, 21], это, очевидно, снова неверное утверждение. Согласно международному консенсусу, каждый эмбрион, даже содержащий лишь ограниченное количество анеуплоидных клеток, должен определяться как мозаичный. Эта очень очевидная ошибка может быть прослежена до двух серьезных упущений уже в исходном руководящем документе PGDIS 2016 года, в котором упущено из виду, что клональные митотические анеуплоидии будут демонстрировать растущую распространенность анеуплоидных клеток с увеличением числа биопсий эмбрионов [13]; и следовательно, процент анеуплоидной ДНК в биоптате эмбриона будет действительно репрезентативным для всего эмбриона только в том случае, если ДНК всех клеток эмбриона будет включена в анализ ПГТ-А К сожалению, обе эти мыслительные ошибки до сих пор не исправлены PGDIS. Следовательно, ЭКО не использует или утилизирует большое количество эмбрионов с отличным потенциалом беременности.
Результаты переноса мозаичных эмбрионов
В качестве еще одного примера предвзятой ссылки документ здесь ложно описывает исследовательское письмо Greco et al. как первая публикация о нормальных беременностях и родах после переноса эмбрионов с хромосомными аномалиями [30]. Месяцами ранее их публикации, однако, уже предшествовала серия случаев в США, которая, кроме того, также впервые указала на широко признанное к настоящему времени несоответствие между повторными биопсиями ТЭ у одних и тех же эмбрионов между разными лабораториями [19].
Еще девять ссылок от сторонников PGT-A резюмируются в руководстве следующим образом: «мозаичные» целые или сегментарные эмбрионы действительно приводят к здоровой беременности, но предполагается, что такие переносы могут быть связаны с более низкой частотой имплантации и более высокой частотой выкидышей, хотя окончательная частота родов может быть аналогичной переносам эуплоидных эмбрионов».
То, как можно повлиять на показатели имплантации и выкидышей при сохранении одинаковых показателей рождаемости, является еще одним очевидным внутренним противоречием документа.
Текущий документ также повторяет в этом разделе утверждение о том, что «эмбрионы с более высоким уровнем аномальных клеток с меньшей вероятностью достигают жизнеспособной беременности».
Хотя интуитивно это звучит правильно, мы ранее указывали, что два независимых исследования опровергли это утверждение [17, 18]. Таким образом, так и не придя к окончательному заключению, документ продолжает колебаться между «мозаичными» эмбрионами, достигающими таких же результатов ЭКО, что и «эуплоидные» эмбрионы, и прямо противоположным мнением — никогда не высказывая окончательного мнения.
Как это влияет на тестирование анеуплоидии в клинической практике?
Документ PGDIS под этим заголовком предлагает одну из самых вопиющих ошибок, утверждая, что «более 85% биопсии ТЭ являются либо однородными эуплоидными, либо полностью анеуплоидными».
Конечно, дело обстоит наоборот: примерно 80% эмбрионов на стадии бластоцисты содержат хромосомно-аномальные клетки и, следовательно, являются мозаичными [14, 15, 21]. Многие эмбрионы будут элиминировать свои анеуплоидные клетки в течение нескольких дней и перейдут от мозаичных в эмбриональной клеточной линии к эуплоидным [21], и лишь незначительное меньшинство эмбрионов, вероятно, в основном с мейотическими анеуплоидиями, останется действительно анеуплоидным. Более того, только мейотические анеуплоидии увеличиваются с женским возрастом.
Для генетической лаборатории
Этот раздел начинается с правильного комментария о том, что «появляются косвенные доказательства того, что NGS и связанные с ним конвейеры анализа данных, используемые для измерения количества копий хромосом, могут иногда неправильно указывать на мозаицизм».
Два лидера общественного мнения, поддерживающие ПГТ-А, недавно предложили заменить термин «мозаицизм» фразой «промежуточное число копий». Изменение терминологии, однако, не исправляет неправильное определение «мозаицизма» PGDIS. Материал биопсии ТЭ может отличаться от находок в эмбриональной клеточной линии. Учитывая, что эмбрионы ниже от стадии бластоцисты часто все еще самокорректируются, даже технически правильные диагнозы на стадии бластоцисты могут, в конечном счете, привести к ложноположительным диагнозам.
Таким образом, ПГТ-A просто не может предложить достаточно точную диагностику эмбриона, чтобы определить, следует или не следует использовать эмбрион в клинической практике.
Рассматриваемый здесь документ действительно в какой-то степени признает этот факт, заявляя, что «оценка мозаичности могут быть преувеличена вариациями в методах биопсии ТЭ, плохим обращением/транспортировкой проб, неоптимальной амплификацией ДНК , выбором алгоритма, используемого для нормализации ячеек картирования хромосом».
Эти выводы, однако, ошибочно ограничивают ограничения PGT-A только техническими вопросами, игнорируя биологические особенности эмбриона.
Дальнейшие комментарии
PGDIS рекомендует, чтобы каждая лаборатория устанавливала свои базовые контрольные эксперименты для эуплоидных и анеуплоидных амплифицированных ДНК и повторяла их через регулярные промежутки времени, чтобы поддерживать согласованность в сообщениях о мозаицизме [4].
Если специалист последует этому совету, «мозаичный» эмбрион в одной лаборатории вполне может быть зарегистрирован как «эуплоидно-нормальный» или «анеуплоидный» в другой — вряд ли это рекомендация уверенность в тесте, который определяет решения практикующих специалистов по ЭКО.
Затем документ снова ссылается на процентное содержание анеуплоидной ДНК, отмечая без каких-либо ссылок, что «опубликованные работы из разных групп предполагают, что типичное пороговое значение для «эуплоидного» эмбриона <20%, а для «анеуплоидного» > 80%. ».
С тех пор лаборатории по всему миру следуют этому руководству, хотя лаборатории в настоящее время все чаще используют вариабельные процентные значения в рекомендациях о возможности переноса эмбриона. Например, некоторые лаборатории вместо <20% анеуплоидной ДНК используют 30% или 40% в качестве нижнего предела для определения «эуплоидного-нормального» эмбриона. В случаях только бинарного сообщения о эуплоидии/анеуплоидии или когда лаборатории ПГТ-А различают «низкио уровневый мозаицизм» и «высоко уровневый мозаицизм», наиболее часто используемым разрезом становится 50% аномальной ДНК. Поскольку рассматриваемое здесь руководство не учитывает эти различия в отчетности, путаница, возникающая в результате такой вариабельности в отчетности сохраняется.
Как это ни парадоксально, это руководство снова признает этот факт, отмечая: «биопсия ТЭ, указывающий на предполагаемый мозаицизм, может не точно отражать остальную часть эмбриона. Любое указанное значение следует рассматривать как ориентир только для целей отчетности и для облегчения любого дальнейшего или последующего обсуждения(ий)». Дальше, в документе говорится, что «из-за технических шумовых полос отчеты, использующие единственную внутреннюю отсечку диапазона мозаики, нелогичны…. и что именно единая неподвижная точка, внутренне отделяющая низкоуровневый и высокоуровневый мозаицизм, не является логичной, ее следует использовать с осторожностью и рассматривать как отправную точку только для целей консультирования».
Признавая и даже высоко оценивая это понимание, человек, тем не менее, остается задаваться вопросом, как что-то может быть полезным для консультирования, не предлагая практической информации. Конечно, также оставался необъяснимым основной вопрос, почему использование ПГТ-А должно продолжаться, если тест, как здесь признано, не позволяет точно определить плоидность эмбриона?
Примечательно, однако, что Заявление о позиции PGDIS пошло еще дальше, предупредив лаборатории о неправильном указании «мозаичных» эмбрионов как «анеуплоидных» (мы предполагаем, что «анеуплоидный» диагноз в большинстве центров ЭКО автоматически приводит к неиспользованию или утилизации эмбрионов). Однако рекомендуемая альтернатива оказалась еще хуже, когда в документе предлагается неправильно указывать такие эмбрионы как «не имеющие результата».
Руководящий документ, призывающий к выпуску фактически неверных отчетов о критически важном клиническом испытании, не только кажется неуместным и неэтичным для предполагаемого регулирующего органа, но и является беспрецедентным.
Для клиники ЭКО
Здесь руководство рекомендовало биопсию ТЭ 5–10 клеток, что в два раза превышает то, что в литературе описывается как среднее количество биопсийных клеток.
Тем самым документ подтверждает ранее отмеченные трудности в постановке диагноза «мозаицизм» на основе процентного содержания анеуплоидной ДНК [32]. Конечно, биопсия пяти или десяти клеток существенно меняет количество общей ДНК, а вместе с ней и знаменатель.
Для генетического консультанта/группы клинической поддержки
Руководство для консультантов началось с еще одного искажения ПГТ-А, описывая его как «процесс, предназначенный для улучшения результатов любого конкретного переноса путем выявления тех эмбрионов, хромосомная конституция которых с наибольшей вероятностью приведет к успешному результату переноса».
Но ПГТ-А не обладает этой предполагаемой способностью. То, что ПГТ-А не может надежно отобрать эмбрионы, действительно должно быть первой информацией, предлагаемой генетическим консультантам и группам поддержки.
Интересно, что затем PGDIS снова противоречит сама себе в том же разделе, признавая, что «очевидно, что один образец биопсии, предварительно охарактеризованный как «мозаичный», не доказывает, что окружающая трофэктодерма или остальная часть эмбриона тоже мозаично».
Несмотря на то, что после многих лет отрицаний это признание приветствуется, вопрос, который действительно поднимает это заявление, заключается в том, почему так много пациентов ЭКО все еще советуют пройти ПГТ-А?
Что касается дородовых вариантов скрининга
Рекомендуется пренатальное тестирование для всех беременных после ЭКО.
Неявным образом он также касался неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ). При высокой частоте ложноположительных диагнозов ПГТ-А и НИПТдействительно имеют общую отрицательную характеристику, которая недавно привлекла внимание. Что касается НИПТ FDA недавно выпустило предупреждение о том, что результаты не следует принимать за чистую монету, если нужно избежать ненужного прерывания беременности [33]. Поэтому возникает вопрос, почему FDA до сих пор не выпустило аналогичное предупреждение в отношении ПГТ-А.
Рекомендации по определению приоритетности мозаичных эмбрионов, рассматриваемых для переноса
В этом разделе правильно указано, что информация о приоритетности переноса эмбрионов ограничена. Это, однако, тем не менее предполагает, что «эуплоидные» эмбрионы должны иметь приоритет над «мозаичными» эмбрионами.
Хотя психологически это понятная рекомендация, но с научной точки зрения это не так, поскольку в целом в бесплодных популяциях при ЭКО с использованием ПГТ-А не было продемонстрировано никаких преимуществ в исходе, даже если оцениваются кумулятивные шансы на беременность и живорождение для полных когорт эмбрионов в цикле ЭКО [34].
Это, однако, не означает, что различные хромосомные аномалии не могут по-разному влиять на результаты цикла ЭКО. Предварительные данные действительно позволяют предположить, что самые высокие показатели беременности и живорождения достигаются после переноса эмбрионов с сегментарными аномалиями (делециями/дупликациями), за которыми следуют истинно мозаичные эмбрионы. За ними, по-видимому, следуют полные одиночные хромосомные анеуплоидии. Еще предстоит выяснить, является ли количество хромосомных аномалий у эмбриона прогностическим фактором [23, 36]. Ведущая коммерческая лаборатория ПГТ-А недавно уведомила клиентские центры ЭКО о том, что даже «хаотические» эмбрионы, определенные в этой лаборатории по шести или более аномалиям, давали нормальную беременность и роды до тех пор, пока они были (по критериям PGDIS) «мозаичными». ». Эта иерархия, однако, ожидает дальнейшего подтверждения по мере накопления большего количества переносимых хромосомных «аномальных» эмбрионов.
Заключение заявления
Документ PGDIS 2021/2022 завершается явно неоднозначным сообщением, в котором говорится, что перенос «мозаичных» эмбрионов (согласно критериям PGDIS) «не указывает на повышенный риск хромосомных нарушений у новорожденных по сравнению с естественной беременностью».
Документ, однако, по-прежнему избегает прямого одобрения переноса даже «мозаичных» эмбрионов и поэтому, конечно же, вновь подчеркивает, что «анеуплоидные» эмбрионы по-прежнему должны оставаться неиспользованными и /или утилированными.
Выводы
Хотя текущий третий руководящий документ из PGDIS содержит меньше заблуждений, все же в нем присутствуют неверные представления и противоречия. В нем также все еще отсутствуют все основные правила, которые, как ожидается, будут представлены в руководящем документе по медицинской практике [9]. Руководящий документ международного сообщества — это не просто эссе, в котором излагаются точка зрения, убеждения экспертного комитета по какому-либо вопросу. Заявление о позиции общества берет на себя ответственность и обязывает общество, которое хочет, чтобы к нему относились серьезно. Этот документ, однако, не только не обладает всеми необходимыми характеристиками руководящего документа, но и не предлагает новых, четко выраженных мнений, которые могли бы повысить ясность в отношении использования ПГТ-А при ЭКО, и, следовательно, не служит очевидной практической цели.
Несмотря на очевидную поддержку непрерывного использования ПГТ-А в связи с ЭКО, документ, как это ни парадоксально, подтверждает, что ПГТ-А является невалидированным тестом, который не может определить, действительно ли эмбрион является эуплоидным, мозаичным или анеуплоидным. Таким образом, PGT-A не может положительно повлиять на результаты ЭКО; тем не менее, бесспорно, это может отрицательно сказаться на исходах ЭКО, когда ложноположительные диагнозы эмбрионов препятствуют их использованию в циклах ЭКО и/или приводят к их утилизации. Также бесспорно, что ПГТ-А, таким образом, несет ответственность не только за неудачи циклов ЭКО, но и за повышение частиты использования донорских ооцитов вследствие ложноположительные диагнозов ПГТ-А.
Таким образом, самое последнее руководство PGDIS 2021/2022 усиливает растущие призывы к вмешательству со стороны заслуживающих доверия крупных профессиональных организаций, в том числе профессиональных организаций в области генетики.
В обзорной статье, включающей «рекомендации по передовой практике», ESHRE недавно сделало несколько предварительный, но долгожданный первый шаг в правильном направлении [37]. Европейское генетическое общество выпустило очень четко сформулированное руководство относительно использования оценки полигенного риска человеческих эмбрионов, объявив его «преждевременным» и «неэтичным». Тем не менее в США оценка полигенного риска эмбрионов разрешена к коммерческому использованию и открыто рекламируется [38]. С учетом того, что оценка полигенного риска вошла в сферу ЭКО в США практически беспрепятственно, потери эмбрионов хорошего качества со значительным потенциалом беременности и живорождения будут только расти, еще больше нанося ущерб успеху ЭКО, о чем свидетельствует снижение показателей живорождения в последние годы.
