В феврале 2023 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США присвоило статус прорывной комбинации персонализированной мРНК-вакцины (mRNA-4157/V940) и моноклонального антитела к иммуноингибирующему рецептору PD-1 (Пембролизумаб, Pembrolizumab) для лечения пациентов с удаленной меланомой III/IV стадии с высоким риском рецидива, на основе неопубликованных (на момент написания этой статьи) результатов рандомизированного исследования фазы 2b KEYNOTE-942. У пациентов, получавших комбинацию Пембролизумаба и индивидуализированной мРНК-вакцины, кодирующей до 34 опухолеспецифичных мутантных антигенов (неоантигенов), выживаемость без рецидивов была на 44% выше, чем у пациентов, получавших только Пембролизумаб, впервые получавших мРНК-вакцину против меланомы. В настоящее время ожидается начало более масштабного исследования 3-й фазы у пациентов с меланомой.
В мае Rojas et al. сообщили о результатах исследования фазы 1, в котором пациенты с резецированным раком поджелудочной железы получали химиотерапию, моноклональное антитело к лиганду PD-1 PD-L1 (Атезолизумаб, Atezolizumab) и персонализированную мРНК-вакцину. После 18 месяцев наблюдения половина реципиентов вакцины, все из которых имели расширенные неоантиген-специфические Т-клетки после вакцинации, остались свободными от рака. Для рака с одними из самых высоких показателей рецидивов и смертности после резекции и иммуносупрессивной опухолевой микросреды, которая расстроила иммунные вмешательства, эти результаты дают захватывающую надежду на достижимый клинический прогресс.
В обоих исследованиях неоантигены были предсказаны из секвенированной опухолевой ткани, и индивидуальная вакцина была доставлена каждому пациенту после хирургического удаления опухоли. Могут ли быть достигнуты более глубокие клинические ответы, если вакцины вводились до операции, когда опухолевая нагрузка высока, как это было замечено при лечении прогрессирующей меланомы Пембролизумабом в неоадъювантных условиях или может ли неоадъювантная схема вакцинации в сочетании с блокадой иммунных контрольных точек вызывать чрезмерную токсичность, еще предстоит определить. Продолжающиеся испытание мРНК-вакцин у пациентов с неизлечимым раком может пролить свет на эти вопросы.
Требуют дополнительных выявления и изучения механизмы действия мРНК-вакцин на опухолевые клетки, что является нетривиальной задачей. Необходимо четко определить ассоциированные с опухолью антигены (неоантигены), которые отсутствуют в нормальных клетках и которые иммунная система может идентифицировать как чужеродные, что вызовет иммунный ответ, ориентированный на только опухоль. Еще одним сложным препятствием является прогнозирование того, какие опухолевые неоантигены будут связываться и представляться основными молекулами комплекса гистосовместимости на опухолевых клетках для потенциального распознавания иммунными клетками.
Стоит надеяться, что если комбинация мРНК-вакцин и иммунотерапии покажет хорошую воспроизводимость результатов, безопасный и эффективный иммунный ответ, позволяющий контролировать рак, то это открывает широкие возможности для применения в медицинской практике. Комбинированная терапия, включающая в себя в том числе мРНК-вакцины, может быть использована в терапии рака с самыми низкими показателями выживаемости (глиобластома, мезетелиома и др.), а также для контроля и подавления метастазирования. Также открываются широкие возможности использования в качестве профилактических вакцин у людей с повышенным риском возникновения рака из-за генетики или воздействия окружающей среды. Яркий пример этому, мутация генов BRCA1 и BRCA2. Подобные мутации есть у актрисы и матери пятерых детей Анджелины Джоли, что подвело ее к решению провести двустороннюю мастэктомию, а позже удалить яичники и фаллопиевы трубы.
Ссылка на материалы: https://rdcu.be/dfECR
Подписывайтесь на наш канал, ставьте лайки, следите за наши публикациями.