В нашем биомед-инста кругу словосочетание "атопический дерматит" (АД) набило оскомину. У каждого первого ребенок с АД, который усиленно лечат от кремов до диет с бадами, периодически прикладывая компрессы с мочой или колострумом от коровы из Габона, посыпая обильно сверху трансфер-фактором. И все приговаривают, это у вас аллергиииия, это у вас от глютена и молока, это у вас от не прощеных обид на свою мать, бумеранг вернулся.
Немножко более просвещенные им вторят "Нет! это генетическое заболевание! это мутация у вас в коже белка филлагрина!" Слабо понимая, что реальная значимая мутация такого белка– это на всю жизнь бремя, ее не перерастешь, и конечно не у всех с АД мутация филлагрина, у меньшего числа. И она не пройдет и ее не вылечить, но АД у большинства проходит.... так как же быть?
Дочитайте до конца, даже если в середине что-то не поймете (но я старалась писать понятно, может даже где то слишком упрощенно и буквально, для науки), в конце незаумное резюме, как мне кажется.
Атопический дерматит– это хроническое ВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ заболевание КОЖИ, дебют которого чаще всего происходит в малом возрасте у генетически предрасположенных людей.
Если бы причиной атопического дерматита была бы исключительно моногенная мутация, как говорят некоторые про филлагрин, мы бы в жизни не увидели такого роста этой патологии и такой распространенности, зависящей от места обитания и развитости территории, какие наблюдаем сегодня (распространенность АД существенно различается в разных регионах мира, даже между генетически схожими популяциями, например, лицами одной и той же этнической принадлежности, а значит факторы среды играют немалую роль в этой болезни).
Генетика
Вообще причина "генетика" идет из исследований близнецов, где монозиготные близнецы показали конкордантность под 80%, а дизиготные всего 20. Также мы знаем, что семейный анамнез "атопии" играет важную роль в расчете рисков развития АД. Если у родителей аллерго-анамнез, риски для ребенка на АД выше, а если у родителя у самого АД- риски возрастают в несколько раз.
В общей сложности на сегодня ученые выявили порядка 30 локусов (мест) в днк, которые могут быть ответственны за несостоятельность кожного барьера, а также иммунные вариации, имеющие последствия в виде атопического дерматита. В целом, на эти генетические локусы предрасположенности к АД приходится <20% от общей наследственности.
Один из таких локусов там, где находится ген филлагрина, белок эпидермиса (кожи). На сегодня это самая сильная генетическая ассоциация с АД, что исследована. Вообще изначально мутация в этом белке вызывает болезнь "вульгарный ихтиоз", кожа сухая, утолщается и шелушится. Примерно 10% людей европейского и японского происхождения несут единичную мутацию в гене филлагрина, такие люди имеют легкое течение ихтиоза, "просто" сухая кожа, риск развития АД у таких людей повышен в 3 раза. И тут начинается самое интересное:
- только ~20% пациентов с легкой и средней степенью тяжести АД несут мутации в гене филлагрина. (значит есть другие виновники развития АД)
- у >50% людей, несущих мутации в гене филлагрина, не развивается никакое атопическое заболевание.
В общем получается, что наличие мутаций в филлагрине не обязательно и не достаточно для развития АД. Очевидно, что основную роль играют другие факторы.
Кстати ученые до сих пор толком не знают механизмы вовлечения филлагрина в развитие АД. Исследования дают противоречивые и неоднозначные результаты. И просто обьяснить это повышенной проницаемостью кожного барьера не получается, механизм вырисовывается много сложнее.
Другое место, которое ассоциировано с АД, это локус (место) на 5 хромосоме, в котором сосредоточены гены интерлейкинов 4 и 13(такие воспалительные бомбы/молекулы), это интерлейкины T лимфоцитов помощников 2 типа. Также в этом же месте один из генов репарации (починки) ДНК. И вся эта компания связана друг с другом в плане регуляции. Прослеживаются паттерны определенные между генетическими вариантами в этом месте и фенотипами АД (его проявлениями). Это всего лишь маркеры риска АД, а не обязательная причина АД. Просто определенные вариации в этих генах будут повышать риски развития АД. Еще один пазл в картину.
Эпигенетика
Этот ген починки ДНК из предыдущего абзаца, окруженный генами цитокинов, в АД известной роли не играет, но хвост этого белка (починки днк) участвует в регуляции всего этого места (локуса) в днк, определяя, будут гены цитокинов/интерлейкинов включены или выключены.
Это собственно эпигенетика та самая, которая про регуляцию генов в организме. Так вот мутации/вариации в этом месте (локусе) хромосомы номер 5 так меняют эпигенетические механизмы, что регуляция всего этого участка меняется, что перепрограммирует иммунную систему и ее ответ на раздражители в сторону T помощников 2 типа (Th2). И такие настройки вкл/выкл могут наследоваться, повышая риски.
Собственно эпигенетика вероятно сможет объяснить по итогу все перипетии пациентов с АД. Эпигенетика не требует изменения генов, это изменение их регуляции. Знаете как телевизор, в нем настроены каналы. И в каждой семье настроены разные каналы в разном порядке, хотя у всех телевизор (пусть и немного разных моделей). Когда вы покупаете телевизор, а в нем уже частично настроены каналы, в определенной последовательности, каналы совсем неинтересные, а перенастроить вы не можете.
Эпигенетика тоже самое: есть определенные комбинации настроек того, активны определенные гены или нет, и эти комбинации наследуются вместе с наследованием самих генов. В нашем случае, гены, связанные с воспалением второго типа и строй-материалом кожи. Некоторые от родителей получают такие настройки, что например ген интерлейкина 4 супер активен, а ген филлагрина наоборот, мало активен, или ген плотных соединений между клетками- он без мутаций, но настройка его поставила на минимум производства. В итоге нужные белки не производятся, а другие наоборот шпарят как не в себя. В итоге АД.
Эти настройки могут изменяться в ту или иную сторону, в виду влияния факторов окружающей среды, в которые входит ВСЕ, что человека окружает, включая совокупность всех микробов в его среде обитания, дома/на работе/ в местах его частого пребывания. Да, у нас у всех свой специфичный нам набор таких микробов. Но также это еда, квартира, где живете-регион обитания/климат, воздух, чем дышите, количество машин, лугов и полей вокруг вас, стрессы, качество воды (вода с большим содержанием карбоната кальция ассоциирована с АД) и тд и тп. Именно этим нам интересен семейный анамнез, если он есть, мы предполагаем определенный паттерн настроек в геноме, который передался потомству и соответственно риски на болезнь у ребенка повысились. (помимо возможных мутаций, того же филлагрина или имунных генов).
Как физически выглядят настройки? Помимо описанного выше, например, то самое метилирование. Метилирование закрывает ген от считки, делает его неактивным/малоактивным. Одной из причин АД называют гипометилирование (недостаточное) гена рецептора интерлейкина 4, а значит ген будет очень активен, больше, чем нужно для счастливой жизни, и как следствие будет воспаление 2 типа. И это будет с рождения, еще до появления всяких симптомов. (которые могут и не появиться вовсе)
Нарушение эпидермального барьера
При АД нарушается кожный покров, видимый глазу, а до того как мы видим это глазом, он нарушается на молекулярном уровне, и причин этому может быть несколько, та же мутация филлагрина, или же как следствие повышенной секреции интерлейкинов, упомянутых выше, так как они снижают производство строй-материала кожи (структурные белки и липиды кожи), не из чего строить- будут проблемы.
Еще из "невидимых" изменений:
- повышенная проницаемость для химических веществ с низкой молекулярной массой
- проблемы с удержанием воды – привет увлажнение и эмоленты. Именно поэтому. Сухая кожа– это повышенный риск ее повреждения, а значит воспаления описанного ваше, которого могло бы и не случиться.
- повышенная восприимчивость к инфекциям
- снижение плотных соединений между клетками, клетки неплотно прилегают друг к другу и антигены-аллергены могут проникнуть туда, куда не нужно. Опять же клетки лангерганса (местные кожные свахи) своими щупальцами протискиваются между клетками нашего барьера в поисках кого-нибудь сожрать и сосватать.
- изменение колонизации микробами с большим количеством Staphylococcus aureus
________Нарушение эпидермального барьера естественно провоцирует воспаление. Иммунные клетки получают сигналы и выделяют воспалительные молекулы, алармины (IL1b, IL33, TSLP и др).
В такой ситуации, когда барьер нарушен, и все это воспалено, собрались все, и иммунные клетки и алкоголь им подвезли, очень легко принять посторонних, те субстанции, которые через кожу проникать не должны, потенциальные аллергены.
_________Но может быть и наоборот, когда именно воспаление, воспалительные молекулы провоцируют повреждение эпидермального барьера, клеток эпидермиса, снижая выработку структурных белков, ослабляя плотные соединения и как следствие более легкое попадание аллергена.
Что же это за воспаление такое? Пораженная кожа пациентов с АД наполнена T CD4 лимфоцитами (те самые помощники), они собственно ключевые в этой суматохе. Но как вы знаете (или нет), чтобы Т лимфоцит работал, ему нужно познакомиться с антигеном, это делает клетка сваха. Так что в коже АД много и Т-лимфоцитов и клеток свах, включая местные клетки- Лангерганса. У этих свах такие длинные руки... что проникают через поврежденные плотные соединения между клетками, чтобы отловить антиген (аллерген).
В очагах поражения активность генов изменена гораздо больше, чем в не пораженных участках, все они в основном связаны со строй материалом кожи и повышенной активностью Т CD4 лимфоцитов 2 типа и соответствующих цитокинов, что они производят. Если у нас есть цитокины 2 типа, значит, у нас потенциально будут В-лимфоциты, которые станут производить антитела класса IgE охотнее, чем другие классы, тем самым способствуя сенсибилизации организма. К чему специфичны Т лимфоциты и В-лимфоциты (а значит антитела) в коже АД? доподлинно науке неизвестно, но находили специфичность к аэроаллергенам, пищевым белкам, микробным антигенам и/или самим кератиноцитам, в качестве аутоантигенов.
Почему происходит сенсибилизация при АД
В коже клетки свахи не предназначены для контакта с пыльцой или пищевым белком, они не научены терпеть эти контакты. В кишечнике клетки свахи научены терпеть. А в коже нет. И когда свахи в кишечнике представляют антиген/аллерген Т лимфоцитам, они тут же дают инструкцию ему терпеть, быть толерантным. В коже такой опции не предусмотрено, гасить конфликты некому к таким антигенам.
Про аллергии и АД
Такое развитие вплоть до IgE к аллергенам не у всех пациентов. Соответственно те, кто сенсибилизирован к аллергенам, могут иметь ухудшение АД при контакте с аллергеном. Именно поэтому исключение аллергенов при АД поможет далеко не всем, а только тем, кто сенсибилизирован был/имел протоптанный аллерго путь. Сам процесс АД это НЕ аллергия на что то, это дерегуляция иммунных и структурных механизмов кожи в силу генетических или каких то других причин. Аллергия процесс параллельный, если он есть.
Зуд
Гистамин и другие "зудные" молекулы, которые взаимодействуют со спец нервными волокнами, что посылают сигнал в спинной мозг. Гистамин у нас из базофилов, у сенсорных волокон рецепторы к гистамину, результат- зуд, все это в рамках реакции гиперчувствительности 1 типа. Но интересно тут другое, что гистамин не единственный "зудный" агент. Есть другие, TSLP тот же или эндотелин, они тоже взаимодействуют с сенсорными волокнами и их вклад в зуд куда более значимый, чем гистамина. Также Интерлейкин 4 напрямую взаимодействует с нервными волокнами, через свой рецептор, посылая сигнал в центр "зуда". Именно поэтому дупилумаб, антитело, что выключает интерлейкин 4 (через рецептор), помимо снижения воспаления и резорбции повреждений АД, еще и снижает зуд при АД (при тяжелых формах АД, не поддающихся стандартным методам лечения).
Еще одно доказательство, что АД это не аллергия. Аллергия это параллельный процесс к АД, его осложнение, если хотите. (зуд не в рамках аллергии, это собственный симптом АД).
Микробиот
Он правда отличается у пациентов с АД от здоровых людей. Но совершенно не ясно, эти изменения первичны или являются следствием нарушения эпителиального барьера и воспаления по типу Т лимфоцит хелпер 2 типа (Th2). Очень большая распространенность стафилококка на коже больных АД и сниженное разнообразие микробиота в целом. У стафилококка огромное количество антигенов, что могут дразнить иммунную систему и повреждать ткани окружающие, вызывая воспаление, нарушая целостность барьера и все прочее. Доказано, что некоторые из этих факторов способствуют АД и участвуют в механизме его развития. Но опять же не ясно, это причина или следствие/усугубление.
Факторы риска
Самый главный конечно семейный анамнез по АД. а значит генетика, в частности эпигенетические настройки, которые наследуются и проявляются или нет в зависимости от факторов среды и стечения обстоятельств.
Наиболее достоверными факторами риска среды являются:
- проживание в городской среде и в регионах с низким уровнем ультрафиолетового облучения или сухими климатическими условиями
- питание с высоким содержанием сахаров и полиненасыщенных жирных кислот (типичное для западных стран)
- неоднократное воздействие антибиотиков в возрасте до 5 лет
- небольшой размер семьи
- высокий уровень образования
Есть достаточно убедительные данные, что риск АД повышается в 2 раза, если водопроводная вода повышенной жесткости из за повышенного содержания карбоната кальция. Все это после поправок на генетические мутации, пол, этнос, возраст матери.
Сегодня феномен "атопический марш" (когда с АД постепенно переходят в аллерго процессы вплоть до астмы) подвергают постепенному пересмотру, ибо исследования показывают, что это самый "марш" может давать признаки еще до АД, и слишком малое количество детей с АД имеют течение по типу марша. IgE реакции не могут в одиночку объяснить все эти явления и не являются определяющими.
Итого
Атопический дерматит – воспалительная болезнь КОЖИ. Не аллергия. возникает она в силу генетической предрасположенности (определенных настроек в геноме и/или конкретных мутаций в значимых для равновесия в коже генах. Что влечет за собой повреждение эпитеального барьера, воспаление 2 типа со всеми вытекающими последствиями. При этом настройки в геноме находятся под влиянием факторов окружающей среды, и как оно повернется (будет ли болезнь и в какой степени) зависит от условий окружающей среды, на которые мы не всегда в состоянии повлиять, то есть мы говорим о РИСКАХ в данном случае. А вот мутации- с ними сложнее, но понятнее. Они не пройдут, их не исправить. Но опять же гены с мутациями ТОЖЕ подвержены регулировке и могут быть выключены/снижена их активность или наоборот, повышена.
Про профилактику
Но это в теории, все вроде понятно. На практике мы без понятия, будем честными, сколько нужно постоять вам с коровой рядом или куда конкретно вам переехать, в какой биом, или что есть лично вам, чтобы все настройки сменились в лучшую сторону. Да и непонятно, возможно ли это. У нас есть только большие жирные направления, что влияет/может влиять (абзац про факторы риска), но что и сколько нужно конкретно вам в вашем образе жизни в контексте "повлиять на эпигенетику"– не знает никто и мы покамест этого не можем, кто бы вам не обещал другого. (пока не знает, глобальная цель изучения генома– это конечно жажда полной персонализации мед воздействий и профилактики, спец анализ, который прям по полкам разложит, какие гены у вас регулируются вместе в какой степени и что вам нужно сделать, чтобы поменять всю программу в нужную вам сторону, желательно естественным путем, чтобы предупреждать болезни, а не лечить и будет всем нам почти бессмертие. Но покамест мы слишком мало знаем.)
В ваших силах повлиять на некоторые факторы: не кури, увлажняй, не начищай, ешь хорошо, двигайся, окружи себя природой как можешь, и живи свою жизнь. Да, может у младенца будет ад, хотя ты по максимуму все соблюдал, что от тебя зависело. Это норма, поэтому и говорим о рисках. Факторы среды- это огромный паттерн, с кучей связных точек, который формируется глобально, в масштабе поселения, а не только вас конкретно. Плюс если бы эпигенетические механизмы поддавались изменениям напрямую от воздействия пения птиц или игры в песочнице,— мы бы долго не прожили. Все в реальности куда сложнее и глубже, чем на бумаге.
И хоть мы до конца не знаем дословно, что же это за «настройки» такие или мутации или факторы среды, мы знаем как лечить и загнать в ремиссию. Спасибо науке и медицине. Остальное продолжает исследоваться.