При ЭКО вероятность живорождения коррелирует с количеством полученных ооцитов и каждый дополнительный ооцит увеличивает шанс живорождения. Недавние исследования показали возможность получения ооцитов одинакового качества в фолликулярной и лютеиновой фазе, а также большее количество ооцитов за один цикл при использовании протокола дуостим. Если во время фолликулярной стимуляции сенсибилизируются и рекрутируются более мелкие фолликулы, это может увеличить количество фолликулов, полученных при последовательной стимуляции лютеиновой фазы, как показано в нерандомизированных контролируемых исследованиях . Это может быть особенно актуально для женщин с бедным ответом. Однако остаются противоречивые результаты: в недавнем ретроспективном исследовании Li et al. (2022) сообщалось о сопоставимом кумулятивном количестве ооцитов, полученных с помощью дуостима, по сравнению с двумя последовательными мягкими стимуляциями в популяции бедного ответа (3,0 против 3,4, соответственно); и в рандомизированном контролируемом исследовании Cerrillo et al. (2022) сообщалось, что у женщин в возрасте 38 лет с низкими овариальным резервом кумулятивное количество ооцитов, полученных с помощью дуостима, меньше, чем в сранении с двумя циклами стимуляции (9,2 против 13,4 соответственно).
ВОПРОС ИССЛЕДОВАНИЯ: Можно ли получить большее количество ооцитов при двойной стимуляции яичников в одном и том же цикле (дуостим), чем при двух последовательных стимуляциях у женщин с бедным ответом?
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ. Многоцентровое открытое РКИ, проводившееся в четырех центрах ЭКО с сентября 2018 г. по март 2021 г во Франции. Основным результатом было количество ооцитов, полученных в течение двух циклов.
Основная цель состояла в том, чтобы продемонстрировать, что проведение протокола дурости приводит к получению на 1,5 (2) ооцита больше, чем общее количество ооцитов от двух последовательных обычных стимуляций у женщин с бедным ответом. Гипотеза была основана на публикации Kuang et al. (2014a), где сообщалось о получении 1,7 (1,0) ооцитов в фолликулярной фазе по сравнению с 3,5 (3,2) в лютеиновой фазе, т.е. +1,8 ооцитов в лютеиновой фазе при стимуляции дуостимом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: 88 женщин с бедным ответом (по скорректированным Болонским критериям - количество антральных фолликулов 5 и/или антимюллеровский гормон 1,2 нг/мл) в возрасте от 20 до 41 года, с ИМТ от 19 до 32 кг/м2, в анамнезе которых было не более 2 протоколов ЭКО, были рандомизированы, 44 в группу дуостима и 44 в контрольной группе. Женщины с аменореей, ФСГ более 20 МЕ/л или АМГ менее 1, а также пары с тяжелым мужским фактором или с использованием донорской спермы были исключены.
Для стимуляции использовался протокол с антагонистами и фиксированной дозой ЧМГ 300 МЕ/день, за исключением стимуляции лютеиновой фазы в группе дуостима. В группе дуостима ооциты объединяли и оплодотворяли после второй пункции, по протоколу freeze-all. Перенос свежих эмбрионов проводили в контрольной группе, перенос замороженных эмбрионов проводили как в контрольной группе, так и в группе дуостим в естественных циклах.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
- Не было различий между группами в отношении демографических показателей, маркеров овариального резерва и параметров стимуляции.
- Среднее кумулятивное количество ооцитов, полученных при двух стимуляциях яичников, статистически не отличалось между контрольной группой и группой дуостима, соответственно, 4,6 (3,4) и 5,0 (3,4).
- Среднее кумулятивное количество зрелых ооцитов и общее количество полученных эмбрионов существенно не отличались между группами.
- Общее количество эмбрионов, перенесенных пациентом, было значительно выше в контрольной группе 1,5 (1,1) по сравнению с группой дуостима 0,9 (1,1) (P = 0,03).
- После двух циклов стимуляции 78 % женщин в контрольной группе и 53,8 % в группе дуостима сделали как минимум один перенос эмбриона (P = 0,02).
- Не было статистических различий в среднем общем количестве и зрелости ооцитов, полученных за цикл, при сравнении в двух последовательных циклов как в контрольной группе, так и в группе дуостима.
- Время до второй пункции было значительно больше в контрольной группе и составило 2,8 (1,3) месяца по сравнению с 0,3 (0,5) месяца в группе дуостима.
- Частота имплантации была одинаковой между группами. Кумулятивный коэффициент живорождения статистически не отличался при сравнении контрольной группы с группой дуостима, 34,1% и 17,9% соответственно (P = 0,08). Все полученные эмбрионы были перенесены в конце исследования.
- Время до переноса, в результате которого была получена продолжающаяся беременность, не отличалось в контрольной группе 1,7 (1,5) месяца по сравнению с группой дуостима, 3,0 (1,6) (P = 0,08).
ОГРАНИЧЕНИЯ, ПРИЧИНЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: На РКИ повлияла пандемия COVID-19 и приостановка деятельности по ЭКО на 10 недель. Задержки были пересчитаны, чтобы исключить этот период; однако у одной женщины из группы дуостима стимуляция в лютеиновую фазу была невозможна. Исследователи столкнулись с неожиданно хорошим ответом и беременностью после первого забора ооцитов в обеих группах, с более высокой частотой в контрольной группе. Однако гипотеза основывалась на том, что в группе дуостима в лютеиновой фазе образовалось на 1,5 ооцита больше, чем в фолликулярной, и в этой группе было достигнуто количество пациенток, подлежащих лечению (N = 28).
БОЛЕЕ ШИРОКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ: Это первое РКИ, в котором сравниваются результаты двух последовательных циклов, либо в одном и том же менструальном цикле, либо в двух последовательных менструальных циклах. В рутинной практике преимущество дуостима у пациенток с бедным ответом в отношении переноса свежих эмбрионов в этом РКИ не подтверждается: во-первых, потому что это исследование не демонстрирует увеличение числа ооцитов, полученных в лютеиновую фазу после стимуляции фолликулярной фазы, в отличие от предыдущих нерандомизированных исследованияй, и, во-вторых, потому что стратегия «заморозить все» позволяет избежать беременности с переносом свежих эмбрионов после первого цикла. В дуостиме два последовательных процесса замораживания/размораживания являются обязательными и увеличивают риск потери ооцитов/эмбрионов. Единственным преимуществом дуостима является сокращение времени до второй пункции на 2 недели, если необходимо накопление ооцитов/эмбрионов.