ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
НООТРОПНОЙ ТЕРАПИИ
Введение.
Ноотропные препараты представляют собой лекарственные средства, оказывающие специфическое действие на высшие психические и когнитивные функции. В терапии они применяются для улучшения адаптивных способностей организма и в составе комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний, тревожных и стресс-ассоциированных расстройств, на этапе реабилитации пациентов, перенесших ишемический инсульт [3].
В 1964 году учеными было синтезировано новейшее лекарственное средство – пирацетам, которое стало первым и самым важным представителем класса ноотропов (когнитивных усилителей).
Было выдвинуто предположение, что пирацетам, будет обладать антикинетическими свойствами. При дальнейшем изучении, у молекулы данного препарата были обнаружены свойства, способствующие улучшению когнитивных функций. [7].
Концепция ноотропов с описанием свойств пирацетама, его стимулирующего влияния на функции памяти и внедрением в лечебную практику других препаратов пирролидонового ряда была предложена в 1972 году [2].
Термин «ноотропы» был предложен бельгийским фармакологом, психологом и химиком Корнелиу Э. Джурджа, и впервые применен в 1972 году Cornelia Guirgea для описания эффекта пирацетама бельгийской фирмы UCB.
В настоящее время ноотропные соединения насчитывают 18 классов, различающихся по механизмам действия, особенностям их взаимодействия с рецепторами центральной нервной системы, ферментами, ионными каналами, факторами роста, системой антиоксидантной защиты.
Несмотря на значительное количество представителей группы ноотропных препаратов, эталонным препаратом ноотропов считается пирацетам [7].
Пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид) и другие вещества с аналогичной химической структурой объединяют в общую группу производных пирролидона, в связи с наличием общего пятиуглеродного оксопирролидинового кольца.
В терапии они применяются для улучшения когнитивных функций и адаптивных способностей организма, и в составе комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний, тревожных и стресс-ассоциированных расстройств, а также на этапе реабилитации пациентов, перенесших ишемический инсульт [3].
Ноотропный препарат фенотропил был синтезирован отечественными учеными в конце 70-х годов XX века и длительное время использовался исключительно в космической медицине. В последние годы препарат широко применяется в клинической практике, в качестве терапии когнитивных нарушений различной этиологии.
Помимо действия на рецепторы и ионные каналы в ЦНС, ноотропы оказывают регуляторное влияние на энергетический гомеостаз, повышая потребление кислорода нейронами [8].
По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к группе ноотропных препаратов относят лекарственные средства, которые оказывают активизирующее воздействие на процессы обучения, улучшают когнитивные функции человека, способствуют повышению устойчивости мозга к неблагоприятным воздействиям окружающей среды [7].
Ноотропные препараты в настоящее время, представляют собой наиболее динамично развивающуюся группу лекарственных препаратов, проявляя эффективность только при нарушении мнестических функций [7].
В настоящее время синтезированы оригинальные ноотропные препараты пирролидинового ряда такие как цебрацетам, нефирацетам, изацетам, детирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам. Вышеперечисленные ноотропные препараты получили общее название «рацетамы» [7].
Первый отечественный ноотропный препарат, производное пирролидонового ряда фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, фенилпирацетам), был изобретен в 1983 году в Институте биомедицинских проблем Российской академии наук [1].
В России фонтурацетам (фенотропил) применяется в клинической практике благодаря наличию антидепрессивного, антиастенического, адаптогенного, противосудорожного, нейропротекторного и нейрометаболического эффектов.
Российские и зарубежные клинические исследования доказывают высокую эффективность пирролидоновых производных при спектре неврологической и цереброваскулярной патологии, сопровождающейся когнитивными нарушениями и эмоциональной дисрегуляцией.
Цель исследования: установить влияние современных методик ноотропной терапии для различных видов заболеваний.
Материалы и методы: использован материал по фармакологии ноотропов, с описанием основных показаний, противопоказаний и способов их применения (Gusev and Skvortsova, 2000).
Информация выбранного материала была подтверждена различными исследованиями, где экспериментальными методами доказана, эффективность применения ноотропных препаратов, их основные показания, противопоказания, побочные эффекты. (Suslina et al., 2003).
В отечественной медицине ноотропная терапия нашла широкое применение при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), наиболее распространенном поведенческом расстройстве в дошкольном и школьном возрасте. Основными симптомами СДВГ являются нарушения внимания, гиперактивность и импульсивность.[8]
При медикаментозной терапии СДВГ, в практике используются такие ноотропные препараты как пантогам, гомопантотеновая кислота, атомоксетин, метилфенидат, пантокальцин и другие ноотропы, оказывающие стимулирующее действие на недостаточно сформированные у детей функции внимания, памяти, контроля психической деятельности и речи.
Пантогам - ноотропный препарат смешанного типа с широким спектром клинического применения. По химической структуре он близок к природным соединениям, представляя собой кальциевую соль D(+)-пантоил-7-аминомасляной кислоты. Пантогам является высшим гомологом D(+)-пантотеновой кислоты (витамина В5), в которой β-аланин замещен на 7-аминомасляную кислоту (ГАМК).
Спектр его действия связан с наличием в структуре гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Препарат обладает противосудорожным действием, повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом.
Учитывая высокую терапевтическую эффективность в лечении когнитивных нарушений у детей, незначительность побочных явлений, возможность назначения в виде монотерапии, и в комбинациях с другими препаратами, пантогам является самым перспективным средством для длительной лекарственной терапии СДВГ.
В практике лечения СДВГ часто используют гомопантотеновую кислоту, которая практически не метаболизируется в организме. Ноотропные эффекты гомопантотеновой кислоты связаны со стимулирующим влиянием на процессы тканевого метаболизма в нейронах. Она усиливает ГАМК-ергическое торможение через взаимодействие с системой ионотропного ГАМК-А-рецептора, оказывает активирующее влияние на дофаминергическую и ацетилхолинергическую системы мозга, усиливает синтез ацетилхолина и улучшает транспорт холина в структурах, обеспечивающих механизмы памяти [10]. (Voronina, 2009)
Специфическим средством фармакотерапии СДВГ у детей, подростков и взрослых является симпатомиметик центрального действия – атомоксетин, являющийся мощным высокоселективным ингибитором пресинаптических переносчиков норадреналина.
В зарубежных исследованиях атомоксетина, отмечено его терапевтическое действие в отношении основных симптомов СДВГ, таких как нарушения внимания, гиперактивность, импульсивность, в первые три месяца приема препарата.
Для лечения СДВГ применяют препараты, повышающие дофаминергическую и норадренергическую нейропередачу в ЦНС, такие как метилфенидат, амфетамин, бупропион, атомоксетин, имипрамин, дезипрамин, нортриптилин и венлафаксин.
Некоторые эффективные при СДВГ препараты, не зарегистрированы в Российской Федерации (Stahl, 2013).
Перспективным в этом отношении выглядит применение препаратов пантотеновой кислоты и ее производных, повышающих нейропередачи благодаря вмешательству в биохимические процессы мозга, образование ацетил-КоА и обмен моноаминов (Haslam et al., 1984).
Важно отметить лечение СДВГ таким препаратом, как метилфенидат,
усиливающий активность симпатической нервной системы. Он повышает концентрацию внимания, усидчивость, облегчает адаптацию в социуме. В отличие от нейролептиков, снижает двигательную активность, но при этом увеличивает сосредоточение на деталях (Solleveld et al., 2017).
Пантокальцин - ноотропное средство, применяемое при лечении СДВГ, обладает нейрометаболическими, нейропротекторными и нейротрофическими свойствами, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом.
Группой российских ученых в 2010 году отмечено, что пантокальцин, уменьшает проявления симптоматики СДВГ и сопутствующие КН, улучшает память, поведение, познавательные процессы, снижает уровень тревожности (Myarkovskaya et al., 2010).
Проведенное Н.Ю. Сувориновой в 2017 году исследование, эффективности кальция гопантената при длительном лечении СДВГ у детей, показало, что у 65,6% пациентов был достигнут положительный эффект, выразившийся в более чем 25% снижении показателей тяжести СДВГ по шкале СДВГ-DSM-IV. (Suvorinova, 2017). [13]
Данный препарат, повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсичных веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах обладает противосудорожным действием. [12] (Suvorinova, 2011).
Ноотропные препараты нашли свое применение в составе комплексной терапии при церебральной органической недостаточности у больных шизофренией.
Шизофрения – психическое расстройство, характеризующееся сочетанием продуктивной и негативной симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений. Это разнородное, полигенно-мультифакторное заболевание с множественными распространенными генетическими полиморфизмами.
При шизофрении с высокой частотой наблюдаются нарушения морфогенеза парвальбуминсодержащих ГАМК-нейронов коры, а также определенные генетические полиморфизмы в генах ГАМК- и глутаматергических систем, таких как GATA1 (белок обратного захвата ГАМК) (Medvedev, 2015).
В свете вышеизложенного, применение гопантеновой кислоты как препарата ГАМКергического и являющегося прекурсором и аналогом пантотеновой кислоты и оказывающего мощное антиоксидантное, нейротрофическое и нейропротективное действие при шизофрении, обосновано как со стороны вмешательства в ГАМК-систему мозга, так и со стороны влияния на биохимические процессы, в которых участвует пантотенат или КоА (Juga and Popov, 2012).
Известно, что L-изомер гопантеновой кислоты в дополнение к ГАМКергическим свойствам, обусловленным взаимодействием с ГАМКА- и ГАМКБ-рецепторами, взаимодействует с дофаминовыми D2-рецепторами мозга (Kanaeva et al., 2009). Помимо уменьшения астенической симптоматики под влиянием гопантената кальция у больных шизофренией наблюдается снижение общего уровня тревожности, уменьшение вегетативных проявлений тревоги, улучшение сна, функций памяти, концентрации внимания.
Л.С. Канаева, отмечает, что терапевтический эффект гопантената кальция наступает быстро и становится значительным спустя две недели с начала терапии.
В исследовании российских авторов отмечено, что адъювантное применение препарата при шизофрении приводит к повышению общей эффективности АП-терапии, более раннему и полному купированию психоза, становлению более качественных ремиссий, а также к коррекции экстрапирамидного синдрома и вторичных (обусловленных АП-терапией) КН, негативных и депрессивных расстройств (Medvedev et al., 2015).
М.Ю. Поповым, и В.Л. Козловским установлено положительное влияние гопантената кальция на проявления КН при шизофрении. Гопантеновая кислота оказалась эффективной в монотерапии и комплексной терапии пациентов.
Учеными установлено, что применение гопантената кальция способствует приближению профиля действия ТАП к ААП, уменьшению ЭПС и вторичных негативных явлений одновременно с усилением основного антипсихотического эффекта (Popov and Kozlovsky, 2012).
Эффективно ноотропная терапия применяется у пациентов при постинсультных состояниях.
Инсульт - острое заболевание, сопровождающееся гибелью клеток головного мозга вследствие острого нарушения мозгового кровообращения.
Непосредственной причиной ограничений активности пациента, перенесшего инсульт становятся двигательные, сенсорные и когнитивные нарушения.
В качестве традиционной ноотропной терапии, при лечении пациентов с последствиями ишемического инсульта, применяют пирацетам.
Данный препарат оказывает положительное влияние на обменные процессы мозга, повышает концентрацию АТФ в мозговой ткани, усиливает биосинтез рибонуклеиновой кислоты и фосфолипидов, стимулирует гликолитические процессы, усиливает утилизацию глюкозы, улучшает интегративную деятельность головного мозга и способствует улучшению функций памяти.
Пирацетам изменяет скорость распространения возбуждения в головном мозге, улучшает микроциркуляцию, ингибирует агрегацию активированных тромбоцитов, восстанавливает церебральные функции, улучшает мозговой кровоток.
При постинсультных нарушениях широко применяются холина альфасцерат, акатинол мемантин, вазоактивный препарат винпоцетин (кавинтон).
Механизм действия винпоцетина складывается из нескольких элементов: улучшение мозгового кровотока, метаболизма головного мозга, оказание благоприятного воздействия на реологические свойства крови.
Препарат блокирует потенциал-зависимые Na+ и Са2+ каналы и NMDA- и АМРА-рецепторы, увеличивает захват и потребление глюкозы и кислорода, усиливает обмен серотонина и норадреналина, стимулирует норадренергическую нейромедиаторную систему, оказывает антиоксидантное действие.
В результате этих эффектов винпоцетин оказывает церебропротекторное действие.
Одной из наиболее перспективных разработок последних десятилетий является фенотропил (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон). Данный препарат широко используется в неврологической практике и у пациентов, находящихся в постинсультном состоянии. [8]
Фармакологический спектр фенотропила представлен, анксиолитическим и антиоксидантным действием.
Фенотропил обладает антиамнестическим действием, оказывает активирующее влияние на интегративную деятельность головного мозга, способствует улучшению памяти, концентрации внимания, повышает скорость передачи информации между полушариями головного мозга регулирует процессы активации и торможения ЦНС. [6]
В.И. Ахапкина отмечает, что антиамнестическое действие фенотропила в несколько раз превышает действие пирацетама.
При курсовом применении фенотропила не развивается лекарственная зависимость, а действие проявляется с приема однократной дозы, что важно при применении препарата в экстремальных условиях.
Подтверждены научные данные о том, что фенотропил стимулирует окислительно-восстановительные процессы, увеличивает утилизацию глюкозы, повышает активность аденилатциклазы и глутаматдекарбоксилазы, усиливает синтез ядерной РНК.
Г.Н. Бельская оценивала эффективность действия фенотропила в остром периоде не тяжелого ишемического инсульта у 30 пациентов.
Проведенное наблюдение показало, что на фоне лечения фенотропилом отмечался более выраженный регресс когнитивных и других неврологических нарушений, чем на фоне терапии пирацетамом.
Кроме того, на фоне применения ноотропных препаратов по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ), у пациентов была зафиксирована оптимизация биоэлектрической активности головного мозга.
По данным исследования, указанная тенденция достигала статистической значимости только в группе фенотропила.
На фоне данной терапии было отмечено значительное восстановление нарушенных двигательных, мнестических и тактильных функций.
По данным нескольких исследований, доказано, что для терапии когнитивных нарушений в восстановительном периоде ишемического инсульта перспективным лекарственным средством является оригинальный препарат фенотропил, синтезированный российскими учеными.
Проведенные исследования доказали эффективность этого ноотропного препарата в постинсультном периоде, заметное улучшение состояния пациентов с когнитивными, эмоционально-аффективными нарушениями, нарушениями внимания и другими расстройствами нейродинамического характера (Kadykov and Shakhparonova, 2013). [15]
Результаты.
В настоящее время большое количество представителей группы ноотропных препаратов, широко применяются для коррекции мнестических функций организма человека.
Появление ноотропных препаратов в медицинской практике дает возможность целенаправленного фармакологического воздействия на когнитивные функции и проявления психического и неврологического дефицита, формирующегося при органическом поражении головного мозга, шизофрении, постинсультных состояниях и обеспечивает комплексный подход к терапии неврологических нарушений.
Выводы.
Исходя из вышеизложенного, необходимо отметить, что наиболее эффективные результаты ноотропная терапия показывает при применении ее в отношении пациентов в постинсультном периоде.