Старение можно рассматривать как физиологическое прогрессирование биомолекулярных повреждений и накопление дефектных клеточных компонентов, которые запускают и усиливают процесс, приводящий к ослаблению функций всего организма и повышают риск смерти. Старение начинается на клеточном уровне и заключается в неспособности поддерживать гомеостаз, характеризующийся сверхактивацией/аберрантной работой воспалительных/иммунных/стрессовых реакций. Старение связано со значительными изменениями в иммунной системе, в сторону снижения иммунобиологического надзора, который, в свою очередь, приводит к хроническому воспалительному фону, окислительному стрессу, повышая риск заболеваний. Хотя старение - естественный и неизбежный процесс, он может регулироваться какими-либо факторами, как образ жизни и диета. Питание, по сути, воздействует на механизмы, лежащие в основе молекулярной/клеточного старения. Многие микроэлементы, витамины и макроэлементы могут повлиять на функции клеток. Этот обзор посвящен роли витамина D в процессе старения, основанной на его способности форматировать внутриклеточные процессы и стимулировать иммунный ответ, направленный на иммунную защиту от инфекций и возрастных заболеваний. С этой целью основные биомолекулярные пути, лежащие в основе иммуносупрессии и воспаления, определены как биоцелевые мишени витамина D. Рассматриваются такие темы, как функция/дисфункция клеток сердца и скелетных мышц в зависимости от статуса витамина D, с комментариями по коррекции гиповитаминоза D с помощью продуктов питания и добавок. Несмотря на прогресс в исследованиях, все еще существуют ограничения в применении знаний в клинической практике, что делает необходимым сосредоточить внимание на роли витамина D в старении, особенно учитывая растущее число пожилых людей.
1. Введение
Несомненный рост ожидаемой продолжительности жизни человека, наблюдаемый в развитых странах, слишком часто сопровождается снижением качества жизни (КЖ). Это означает, что жить дольше не означает жить лучше, поэтому в настоящее время проблема заключается в том, как поддерживать и улучшать высокое качество жизни в течение более продолжительного срока. Процесс старения представляет собой постепенное функциональное снижение, которое начинается в раннем взрослом возрасте, продолжается на протяжении всей жизни человека и может закончиться хроническими заболеваниями, например саркопенией, нарушением обмена веществ, сердечно-сосудистыми и нейродегенеративными заболеваниями или раком. Эти макроскопические возрастные изменения отражают изменения, происходящие на клеточном и молекулярном уровнях: митохондриальная дисфункция, накопление поврежденного белка, эпигенетические изменения, укорочение теломер, аберрантная внутриклеточная передача сигналов и измененное восприятие питательных веществ признаются биомолекулярными столпами старения (читайте Признаки Старения). В целом эти молекулярные изменения сходятся в многомерном синдроме старческой астении, клинически отмеченном снижением физиологического резерва и устойчивости к стрессорам, что приводит к более высокому уровню инвалидности и смертности. Слабость/хрупкость, несомненно, является многогранным состоянием, обусловленным различными детерминантами, однако в качестве основных триггеров выступают снижение способности иммунной защиты, известное как «иммуностарение», и последующее усиление хронического вялотекущего воспаления, называемого «воспалением». В то время как старение является естественным и неостановимым процессом, несколько адаптируемых факторов образа жизни могут благоприятно влиять на качество жизни, укрепляя иммунную систему и стимулируя противовоспалительные процессы.
Хорошо известно, что диета может изменить состояние здоровья человека в сторону благополучия или болезни. Действительно, схема питания сама по себе играет ключевую роль в обеспечении здорового старения, модифицируя несколько внутриклеточных процессов.
Среди многих факторов витамин D играет важную роль как питательное вещество, способное влиять на процесс старения на клеточном/молекулярном уровне с широким спектром действия.
Действительно, помимо костных дефектов, недостаток витамина D связан с повышенным риском развития широкого спектра патологий, от неврологических заболеваний до рака, ожирения, диабета и нарушений обмена веществ, сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных заболеваний, инфекций и заболеваний, связанных с менопаузой. Четкая причинно-следственная связь во многих случаях все еще отсутствует, тем не менее гиповитаминоз D является маркером плохого самочувствия, особенно у лиц пожилого возраста, часто характеризующихся коморбидными состояниями.
Большинство действий витамина D, несомненно, связано с его тонко настроенными иммуномодулирующими свойствами, влияющими на функцию иммунной системы и воспаление. Этот обзор направлен на то, чтобы предоставить обзор некоторых клеточных биомеханизмов и биомолекул, участвующих в иммуностарении и воспалении, в качестве биомишеней для вмешательств с витамином D во взрослой жизни или даже раньше, чтобы поддерживать максимально высокий уровень здоровья во время старения. Особое внимание будет уделено способности витамина D формировать иммунный статус человека, воздействуя на иммунную систему или иммунологическую активность некоторых тканей, таких как скелетные мышцы или сердце, функция которых сильно влияет на качество жизни в течение жизни, в том числе в пожилом возрасте. возраст.
2. Старение — это про клетки и молекулы
Старение человека — это сложный процесс, на который влияет несколько факторов, включая пол, генетику, социально-экономический статус и образ жизни. Возрастные изменения связаны с повышенной восприимчивостью к заболеваниям в зависимости от макроскопических изменений физиологии всего организма и функции органов, которые, в свою очередь, отражают изменения, происходящие на клеточном и внутриклеточном уровнях. Накопленные данные свидетельствуют о том, что режим питания, среди прочих факторов, может предотвращать некоторые молекулярные/клеточные изменения, лежащие в основе заболеваний человека, связанных со старением, и поддерживать функциональные способности, связанные с благополучием [World Health Organization Ageing: Healthy Aging and Functional Ability 2020; https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/healthy-ageing-and-functional-ability (по состоянию на 26 октября 2020 г.)]. Некоторые из основных процессов, запускающих и опосредующих старение и воспаление, обсуждаются ниже.
2.1. Клеточный путь к старению
Понимание молекулярных факторов возрастной мультиморбидности может помочь в разработке новых вмешательств и стратегий для отсрочки этого состояния. Мультимодальный процесс старения включает ремоделирование различных биологических систем, приводящее к потере гомеостаза и, как следствие, ухудшению состояния ряда органов и тканей. В этом сценарии признано, что возрастные биомолекулярные изменения в иммунном ответе и иммунных клетках играют причинную роль в старении всего организма. У людей естественное снижение функции иммунной системы обычно начинается на шестом десятилетии и имеет тенденцию к постоянному прогрессированию в сторону старения иммунитета и снижения защиты от патогенов; в то же время воспалительная реакция увеличивается с точки зрения продолжительности/интенсивности. Зависимое от возраста «изменение» как врожденного, так и адаптивного звена иммунного ландшафта может повысить уязвимость к болезням, а также способствовать развитию мультиморбидности, слабости и неблагоприятным последствиям для здоровья.
Действительно, в то время как адаптивный иммунитет снижается и приводит к ослаблению антиген-специфического ответа и нарушению формирования памяти, неспецифический врожденный иммунитет чрезмерно реагирует, оставляя пожилых людей незащищенными от хронического воспаления. Сочетание этих состояний определяется как «инфламейджинг». В свою очередь, воспаление является дополнительным фактором риска у пожилых людей, поскольку оно усиливает другие возрастные изменения, связанные с заболеваемостью.
Макроскопические изменения отражают микроскопическое ремоделирование на клеточном и субклеточном уровнях, включая значительные модификации внутриклеточных путей, особенно в популяции Т-клеток.
Клеточное старение сочетает в себе морфологические и молекулярные характеристики, заставляет клетки модифицировать регуляцию циклин-зависимых киназ (CDK) и подвергаться постоянной остановке клеточного цикла в устойчивом состоянии, отличном от терминальной дифференцировки или покоя. Разбавленный цитоплазматический домен, увеличенный размер клеток и повышенная лизосомальная активность β-галактозидазы — в основном используемые в качестве маркера стареющих клеток — являются основными характеристиками стареющих клеток, наряду с измененным ландшафтом ДНК и хроматина, поврежденным белковым и липидным профилем. и дисфункциональные митохондрии и лизосомы. Примечательно, что стареющие клетки демонстрируют «секреторный фенотип, ассоциированный со старением» (SASP) из-за специфического секреторного профиля или «секретома», который характеризуется избыточной секрецией провоспалительных молекул, таких как цитокины и хемокины, матриксные металлопротеиназы, рост и модуляторы ангиогенеза.
В этом сценарии увеличивается продукция и высвобождение провоспалительных молекул, в том числе интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-1, фактора некроза опухоли (ФНО)α, интерферона (ИФН)γ, белков острой фазы, активных форм кислорода (АФК). , а аутоантитела постоянно увеличиваются и накапливаются. Эти факторы действуют как медиаторы передачи сигналов между клетками, находящимися в органах/тканях, и иммунными клетками и, таким образом, усиливают воспаление.
На сегодняшний день несколько исследований in vitro и in vivo показывают, что сигнатура, связанная со старением, сильно варьирует, но надежный подход к установлению профиля секретома старения все еще отсутствует. Тем не менее, старение иммуноцитов бесспорно признано критическим шагом в запуске устойчивого хронически-персистирующего воспаления и, следовательно, представляет собой потенциальную мишень для вмешательств.
2.2. Иммуностарение: первый шаг к старению
Центральным дефектом иммуностарения является снижение функции Т-клеток, как показано в исследованиях на животных и людях, что приводит к гиперактивности, воспалению и выработке аутоантител с вполне предсказуемыми последствиями для здоровья.
Основные возрастные изменения включают значительное снижение количества наивных Т-клеток при одновременном увеличении клеток памяти, нарушения репертуара Т-клеточных рецепторов (TCR), дефекты NK-клеток (природных киллеров) и хемотаксиса нейтрофилов, миелоидный “сдвиг” и дисрегуляцию моноцитов. Хотя в процесс старения иммунитета вовлечено большинство компонентов, связанных с иммунитетом, Т-клетки играют триггерную роль в старении, как показали исследования ревматоидного артрита (РА), аутоиммунного заболевания, при котором более быстрое прогрессирование этого процесса позволило охарактеризовать некоторые лежащие в его основе молекулярные пути.
Возрастная инволюция тимуса является первым событием, запускающим нарушения и дефекты дифференцировки и созревания Т-клеток. Количество новых наивных Т-клеток уменьшается, а циркулирующие наивные Т-клетки живут дольше, накапливают дефекты и вызывают снижение разнообразия TCR. Активация передачи сигналов T-cell-TCR необходима для высвобождения IL-2 и экспансии T-клеток, которые, как известно, имеют решающее значение для создания эффективного иммунного ответа. При старении пониженная настройка Т-регуляторных (Treg) клеток приводит к несбалансированному соотношению Th17/Treg с активацией Th17 и снижением Treg, что приводит к поляризации иммунного ответа в сторону воспаления.
Кроме того, возрастная инволюция тимуса, дисфункция Т-клеток и аберрантная экспрессия профилей генов, связанных с возрастом, по-видимому, связаны с активацией передачи сигналов IL-33/ST2, что позволяет предположить, что нацеливание на IL-33 или ST2 может быть многообещающей стратегией омоложения. Т-клеточный иммунитет. Было показано, что IL-33 управляет сигналами в скелетных мышцах/иммунной системе/нервной системе в ответ на травму. Примечательно, что ось IL-33/ST2 предлагается в качестве многообещающей потенциальной мишени для лечения возрастной саркопении и восстановления мышц из-за травмы или атрофии, что является серьезной проблемой, влияющей на подвижность и качество жизни пожилых людей.
Нарушение регуляции передачи сигналов Т-клетками включает дефекты мобилизации кальция, фосфорилирования тирозина и серина/треонина, активность митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и активацию факторов транскрипции, таких как ядерный фактор kB (NF-kB), ядерный фактор активированного белка. Т-клетки (NFAT) или белок-активатор 1 (AP-1).
Другие возрастные повреждения, т. е. потеря стимулирующей молекулы CD28, играющей ключевую роль в активации/пролиферации/выживании клеток, влияют на функцию В-клеток (пролиферация и продукция Ig) и антигенспецифических цитотоксических Т-клеток подмножества CD8. В дополнение к нарушению регуляции Т-клеток у пожилых людей сообщалось об аберрантном увеличении активации NF-kB (провоспалительный путь) и экспрессии циклооксигеназы (ЦОГ)-2 с более высокой продукцией простагландина E2 (PGE2) из макрофагов.
Примечательно, что дисрегуляция/гиперактивация NF-kB представляет собой потенциальную молекулярную мишень для вмешательства, особенно у пожилых людей, что и будет рассмотрено далее в этом обзоре.
Количество естественных клеток-киллеров (NK), которые, как известно, обладают цитотоксической/литической активностью против рака и вирусов, по-видимому, не меняется с возрастом, тогда как продукция цитокинов и хемокинов снижается. Как и у NK, количество нейтрофилов не меняется с возрастом, но активность нейтрофилов, включая окислительный “всплеск”, фагоцитоз и хемотаксис (все защитные механизмы), значительно снижена.
В сложной сети механизмов старения окислительный стресс является едва ли не определяющим, о чем свидетельствует специально придуманный термин «оксивоспалительное старение».
Действительно, высокий процент полиненасыщенных жирных кислот, присутствующих в плазме иммунных клеток, делает клетки склонными к перекисному окислению липидов; любое повреждение в окислительном процессе может изменить передачу сигнала внутри/между несколькими типами иммуноцитов, приводя к дефектному иммунному ответу.
На сегодняшний день возрастные изменения в иммунной системе подвергают пожилых людей более высокому риску заболеваний, в первую очередь онкологических, и инфекционных.
Значительное влияние генетических факторов и факторов окружающей среды на функцию иммунной системы неоспоримо, и питание становится общепризнанным инструментом регулирования иммунного статуса. Действительно, возрастные иммунные изменения, по-видимому, связаны с субоптимальным нутристатусом, поэтому для улучшения качества жизни у пожилых людей настоятельно рекомендуется пищевое вмешательство с использованием макронутриентов (т. е. полиненасыщенных жирных кислот или ПНЖК) или макро/микро/ультрамикроэлементов и витаминов. В то время, как макроэлементы обеспечивают субстрат для биосинтеза молекул, участвующих в иммунном ответе (белки острой фазы, цитокины, новые рецепторы, аминокислоты для иммуноглобулинов), и являются топливом для иммунных клеток, микроэлементы, такие как цинк, железо плюс все витамины - это регуляторы иммунного ответа на клеточном и молекулярном уровне.
В целом, этот обзор посвящен витамину D, как регулятору тонких механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа, играющему ключевую роль в поддержании здоровья людей любого возраста, особенно пожилых.
3. Витамин D и защита от старения
Исторически витамин D был известен как достаточно питательное вещество, гарантирующее здоровье костей. Эта молекула классически определялась как стероидный гормон, так как она имеет отношение к стероидам (циклопентанпергидрофенантрен). Он синтезируется в виде молекул-активаторов в коже при достаточном воздействии УФ-лучей и активно превращается в биологически активное соединение двух ферментов гидроксилированных в печени и почках (25- и 1-α-гидроксилаза соответственно). Поэтому, хотя «витамин» считается неточным термином, эта молекула встречается в таких продуктах, как жирная рыба, некоторыз овощах и полностью идентифицированы как незаменимый микроэлемент с важными функциями регулирования.
Дефицит витамина D является всеобщей болезнью, распространенной среди всех возрастов из-за нескольких воздействующих факторов, от этнических особенностей и цвета кожи до привычек и образа жизни, пола и возраста. Сообщалось, что пожилые люди в Европе, США потребляют недостаточное количества витамина D, в основном, из-за уменьшения времени нахождения на солнце, что связано с низким уровнем активности или с одеждой, а также из-за сниженного синтеза, вызывающего атрофические изменения кожи и снижения функции почек. Примечательно, что менее разнообразная диета с более низким содержанием витамина D является частой возрастной привычкой, увеличивая дефицит витамина D у стареющего населения.
Потребление витамина D в достаточном количестве рекомендуется не только для поддержания гомеостаза костей, но и для общего состояния здоровья, особенно при старении, учитывая его разнонаправленные эффекты. Потребление витамина D из пищевых источников, в частности, богатых или обогащенных питательными веществами, считается отличной стратегией противодействия дефициту витамина D, состояния, которое в настоящее время оценивается как мировая проблема.
Общепризнано, что это питательное вещество имеет большое значение для иммунного ответа, что его витамин этот следует отметить как средство, связанное с иммуносенесценцией и оксивоспалительным старением. В целом дефицит витамина D связан с более высоким риском возникновения и аутоиммунных заболеваний, связанных с дисфункцией биологической активности специфического рецептора витамина D (VDR), который экспрессируется в большинстве иммуноцитов. Гиповитаминоз D, признанный пандемическим заболеванием, угрожающим на всех этапах жизни значительными пагубными последствиями для здоровья; но у людей с дефицитом витамина D сохраняется еще большее клиническое значение, так как это состояние часто конвергирует с другими возрастными дефицитами (например, гормональными) или ухудшением исхода основного заболевания.
Большинство иммунных клеток включают Т- и В-клетки, дендритные клетки (ДК), макрофаги и моноциты, экспрессируют VDR и реагируют на витамин D точно настроенными модуляциями передачи клеточных сигналов, активацией пути и продукции молекул, что оказывает влияние на иммунную систему. Кроме того, многие иммуноциты экспрессируют 1-α-гидроксилазу и могут сами продуцировать активный метаболит и, таким образом, регулировать правильное микроокружение клеток.
3.1. Витамин D против инфекций
Витамин D укрепляет первую линию иммунозащиты организма, что особенно актуально в пожилом возрасте, когда риск заражения выше. Действительно, эта молекула может поддерживать целостность барьера и индуцировать набор генов, кодирующих антимикробные белки (AMP), такие как кателицидин, дефензины, гепсидин и нейтрофильные пептиды, которые действуют как антибиотики против различных типов патогенов.
Ось витамин D/кателицидин является наиболее изученной и лучше всего охарактеризованной среди VDR-зависимой передачи сигналов, участвующих в ответе на инфекции и образовании аутофагосом, последняя из которых играет критическую роль в избавлении от микроорганизмов и разрешении инфекции. Клинические исследования туберкулеза человека, сепсиса, вирусных инфекций, перитонита и пневмонии, заболеваемость которыми возрастает у пожилых людей, подтверждают, что после приема витамина D сывороточный кателицидин — человеческий кателицидин LL-37 или катионный AMP 18 человека (hCAP- 18) — увеличивается и коррелирует с улучшением клинических результатов лечения.
Данные, полученные на моноцитах/макрофагах человека, показывают, что активация передачи сигналов витамина D, запускаемая toll-подобным рецептором (TLR)2/1 или TLR8, приводит к усилению антимикробного ответа, аутофагии, экспрессии антимикробного пептида и слиянию фагосомы с лизосомой. в связи с увеличением IFNγ, что, вероятно, необходимо для усиления антибактериальной активности вместе с IL-12 и IL-18.
Кроме того, экспрессия IFNγ (интерферона гамма) в сочетании с передачей сигналов лиганда CD40–CD40 повышает активность гидроксилазы, превращающей 25-гидроксивитамин D (25D) в активный метаболит в моноцитах человека.
В Mycobacterium tuberculosis, наиболее изученной инфекции, кателицидин, индуцированный витамином D, действует как вторичный мессенджер для активации генов аутофагии, таких как связанный с аутофагией (ATG5) и беклин-1 (BECN1), и запускает нижестоящий сигнальный каскад, включая внутриклеточный. высвобождение кальция (Ca2+), Ca2+-зависимые киназы, внеклеточный АТФ-управляемый ионный канал, пуринергический рецептор (P2X) 7, мишень рапамицина (mTOR)/AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK)/фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) у млекопитающих и реактивную передачу сигналов АФК.
Во время микобактериальной инфекции витамин D повышает продукцию цитокинов/хемокинов посредством индукции IL-1β, который регулирует ген дефензина бета 4 (DEFB4), кодирующий человеческий бета-дефенсин-2 (HBD2) в макрофагах.
Передача сигналов витамина D от рецептора VDR действует как тонкий регулятор AMP-зависимой аутофагии, продукции цитокинов/хемокинов, IFN-зависимой передачи сигналов и генерации свободных радикалов.
Поскольку АФК опосредует индуцированную TLR2 экспрессию кателицидина в моноцитах/макрофагах человека, а события АФК-сигнального пути и аутофагии взаимно регулируются, представляется необходимым дальнейшее понимание функции оси витамин D-кателицидин в окислительно-восстановительном гомеостазе и активности аутофагии. Антимикробное действие(я) защитных белков хозяина, индуцированные витамином D, могут быть особенно актуальными, поскольку во всем мире появляются инфекции, вызванные лекарственно-устойчивыми патогенами.
На сегодняшний день, в то время как воспалительные цитокины, такие как TNF-α и IL-1β, играют центральную роль в опосредованной витамином D антибактериальной активности во время защиты хозяина, изменения оси витамин D-кателицидин, приводящие к снижению уровня витамина D и избыточному количеству кателицидина, приводят к чрезмерному воспалению. и принимают участие в патологических условиях хронических воспалительных заболеваний, таких как розацеа, заболевание, распространенность которого увеличивается с возрастом.
Возникает парадоксальный эффект витамина D; в то время как эта молекула работает, с одной стороны, для поддержания активного фенотипа макрофагов (М1), связанного с провоспалительной/противораковой активностью, для сохранения физиологической целостности, с другой стороны, она помогает поддерживать протолерогенный/противовоспалительный фенотип (М2 ), чтобы противодействовать воспалению, что открывает путь к множеству заболеваний. Основные противовоспалительные эффекты, связанные с витамином D, рассматриваются в следующем параграфе. На рисунке 2 показано действие витамина D на воспаление, а также некоторые другие молекулярные эффекты, о которых сообщается в следующих параграфах.
3.2. Витамин D против инфламмейджинга, клеточного старения и митохондриальной дисфункции
Согласно исходной концепции, воспаление является следствием иммуностарения, даже если эта модель была переинтерпретирована в пользу взаимного действия двух факторов.
Иммуномодулирующая роль витамина D при воспалении широко известна. По существу, адекватный уровень витамина D противодействует воспалению с многоуровневыми направленными эффектами, т. е. ингибированием экспрессии и передачи сигналов TLR 2, 4 и 9, снижением выработки цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-23 и IL-1 и подавление активности Т-клеток, рекрутирующих хемокины.
Основные ингибирующие эффекты проявляются в отношении пролиферации CD4+ и CD8+ Т-клеток, в частности Т-хелперных клеток 1 (Th1) (подгруппа эффекторных Т-клеток CD4+), в которых витамин D противодействует высвобождению цитокинов, т. е. ИЛ-2 или IFNγ, способны активировать макрофаги, а также IL-6, IL-8, IL-12 и TNFα, все молекулы характеризуют воспаление.
Индуцированное витамином D подавление провоспалительной подгруппы клеток Th17, подавление созревания дендритных клеток (ДК) из моноцитов и нарушение способности презентировать антигены происходят вместе с усилением Treg и увеличением противовоспалительных цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-10 и CCL2. В целом предполагается, что эти процессы являются основными механизмами, лежащими в основе экспансии протолерогенной подгруппы Th2, которая, в свою очередь, способна смягчать воспалительные и аутоиммунные нарушения.
Было документально подтверждено, что в лимфоцитах витамин D ингибирует IL-6, критический фактор в стимуляции субпопуляции клеток Th17, которая играет ключевую роль в аутоиммунных реакциях.
Из исследований аутоиммунных заболеваний in vitro можно сделать вывод, что индуцированный витамином D протолерогенный эффект на Т-клетки кажется неоспоримым, но предполагается меньшая эффективность in vivo, что может быть связано с различной способностью Т-клеток изменять свой фенотип в ответ на витамин D (более фенотипически привержены, меньше реагируют на витамин D). Точный биомолекулярный механизм еще предстоит выяснить. Хотя этиология аутоиммунных заболеваний сложна и, несомненно, многофакторна, роль гиповитаминоза D признается как сильно влияющая на развитие заболевания.
При некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как остеоартрит, связанный с псориазом, остеопороз и синдром Гийена-Барре, можно предположить патогенетическое иммунологическое взаимодействие между витамином D и IL-33 с сочетанием гиповитаминоза D-IL-33/ST2, активация оси сходится на вредных воздействиях. Следовательно, нейтрализация передачи сигналов IL-33/ST2 витамином D в иммуноцитах (Т-клетках) предлагается в качестве стратегии решения.
В этом сценарии отношение Th17/Treg имеет тенденцию к снижению одновременно со значительным увеличением транскрипционного фактора fork-head box (Fox)P3, наиболее надежного на сегодняшний день маркера для Treg-клеток, и IL-10.
Примечательно, что IL-10 является противовоспалительным цитокином, который, как известно, держит под контролем воспалительный и антигенный стресс, таким образом представляя собой хороший механизм молекулярной защиты у пожилых людей. В соответствии с этой концепцией, более низкий статус витамина D, т. е. из-за меньшего воздействия солнечного света, снижения способности кожи вырабатывать витамин D, недоедания или снижения потребления витамина D, наблюдаемый у пожилых людей, вероятно, способствует более высокой распространенности различные возрастные заболевания, связанные с нарушением иммунной системы. Как показано у пациентов с COVID-19, обширное эпигенетическое ремоделирование Т-клеток, стимулирующее экспрессию VDR и активацию фермента цитохрома P450, семейства 27, подсемейства B1 (CYP27B1) в аутокринном/паракринном режиме, вероятно, лежит в основе перехода от провоспалительного IFN-γ+ Th1-клетки (через STAT3, c-JUN и BACH2) в подавляющие IL-10+ клетки (через передачу сигналов IL-6-STAT3). В дополнение к влиянию на иммуноциты дефицит витамина D увеличивает эндотелиальное старение, приводя к сосудистой дисфункции и атеросклерозу, причем оба эти процесса увеличиваются с возрастом.
Этот эффект, несомненно, связан с противовоспалительным действием витамина D, поскольку воспаление является признанным триггером инициации, прогрессирования атеросклероза и образования бляшек и тромбов, в том числе у молодых людей. Однако ключевым событием является вызванное витамином D снижение поглощения холестерина макрофагами и, в свою очередь, подавление образования пенистых клеток.
На сегодняшний день гиповитаминоз D поддерживает повышенное клеточное старение и старение артерий, характеризующееся типичными дисфункциями, такими как постепенная потеря сократительной способности гладкомышечных клеток сосудов, повышение проницаемости артерий и уменьшение толщины интимы.
Отсроченное клеточное старение за счет действия витамина D/VDR включает различные процессы, в том числе, увеличение длины теломер, повышенный антиоксидантный эффект посредством регуляции транскрипции ядерного фактора, связанного с эритроидным фактором 2 (Nrf2), снижение окислительного стресса, повреждения ДНК и продукции SASP, подавление р16, р53 и р21 (основные регуляторы контрольной точки клеточного цикла G1/S), одновременно повышая регуляцию Bmi1 (онкоген, супрессор транскрипции), чье новое действие описано в регуляции миокарда.
Другим важным аспектом является регуляция митохондриальной функции. Дефицит витамина D связан с нарушениями функции митохондрий, такими как нарушение регуляции дыхательной цепи, подавление мРНК и белков, участвующих в митохондриальном дыхании, ингибировании сиртуина (SIRT) 1, который играет ключевую роль в биогенезе митохондрий через взаимодействие с PGC-1α, и , например, при задержке старения мозга.
Недавно было высказано предположение, что комбинация витамина D и куркумина, принимаемая в качестве добавки в непрерывном режиме, противодействует нейродегенерации.
Передача сигналов SIRT и продолжительность жизни, по-видимому, сильно зависят от состава питательных веществ в рационе и ресвератрола, который подавляет окислительные и воспалительные гены, изменяя эпигенетический статус промотора. Иммунная система играет ключевую роль в защите хозяина от патогенных организмов. Старение связано с изменениями в иммунной системе, со снижением защитных компонентов (иммуностарение), повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям и хроническим повышением вялотекущего воспаления (воспаления), что увеличивает риск множественных неинфекционных заболеваний. Питание является определяющим фактором функции иммунных клеток и микробиоты кишечника. В свою очередь микробиота кишечника формирует и контролирует иммунные и воспалительные реакции. У многих пожилых людей наблюдаются изменения в микробиоте кишечника. Возрастные изменения иммунной компетентности, слабовыраженное воспаление и дисбиоз кишечника могут быть взаимосвязаны и могут быть связаны, по крайней мере частично, с возрастными изменениями в питании. Ряд микроэлементов (витамины C, D и E, а также цинк и селен) играют роль в поддержании функций многих типов иммунных клеток. В некоторых исследованиях сообщалось, что предоставление этих микронутриентов в виде отдельных добавок может обратить вспять иммунный дефицит у пожилых людей и/или у людей с недостаточным потреблением. Существуют противоречивые доказательства того, что это снизит риск или тяжесть инфекций, включая респираторные инфекции. Было показано, что пробиотические, пребиотические или синбиотические стратегии, которые модулируют микробиоту кишечника, особенно путем стимулирования колонизации лактобацилл и бифидобактерий, модифицируют некоторые иммунные и воспалительные биомаркеры у пожилых людей, а в некоторых случаях снижают риск и тяжесть заболевания, желудочно-кишечных и респираторных инфекций, хотя, опять же, данные противоречивы. Необходимы дальнейшие исследования с хорошо спланированными и мощными испытаниями у пожилых групп риска, чтобы быть более уверенными в роли микроэлементов и стратегий, которые изменяют отношения кишечной микробиоты и хозяина в защите от инфекций, особенно респираторных инфекций. Было показано, что экспрессия COX-2 дозозависимо ингибируется витамином D в мышиных макрофагах посредством подавления протеинкиназы B (PKB) или пути Akt/NF-kB/COX-2.
Функция NF-kB имеет решающее значение при клеточном старении и воспалении, поскольку предполагается, что этот фактор служит связующим звеном между признаками старения в межклеточных коммуникациях и в возрастных патофизиологических механизмах. Действительно, в то время как неизмененная передача сигналов NF-kB поддерживает правильное взаимодействие между иммуноцитами и неиммунными клетками, для поддержания функционального ответа хозяина сообщается о гиперфосфорилировании и повышенной активности NF-kB при старении различных тканей (кожи, гипоталамуса и тканей коры). Точно так же конститутивная активация NF-kB отмечается в старых скелетных мышцах.
На сегодняшний день данные in vivo у людей с избыточным весом/ожирением, но в остальном здоровых, не показали каких-либо существенных различий в активности NF-kB; тем не менее, неадекватность размера выборки для выявления такой разницы в качестве основного исхода указывается авторами как возможная причина их нулевых результатов. Тем не менее, функция NF-kB как регулятора воспаления и иммунитета продолжает оставаться решающей для старения и связанных с возрастом заболеваний.
Гиперактивация передачи сигналов NF-kB связана со стимулами, способствующими старению, и коррелирует с развитием/прогрессированием большинства заболеваний, связанных со старением, тогда как ингибирование NF-kB может задерживать или даже обращать вспять процессы старения.
Таким образом, воспаление, вероятно, инициирует воспалительную передачу сигналов NF-kB, которая участвует в различных возрастных дисфункциях тканей/органов. Интересно, что витамин D может нацеливаться на гиперфосфорилирование этого фактора транскрипции в некоторых типах клеток. Следующий блок посвящен этой теме.
4. Зависимая от витамина D регуляция NF-kB: предполагаемая стратегия борьбы со старением
NF-kB можно рассматривать как центральный перекресток клетки, где сходятся многие пути и сигналы с периферии, способствующие или замедляющие старение, активируя или ингибируя этот транскрипционный фактор соответственно. Биомолекулярные пути, способствующие старению, такие как передача сигналов инсулина (I)/инсулинового фактора роста (IGF)-1, активируют NF-kB через каскад PI3K/AKT и mTOR, известный фактор старения. Кроме того, возрастное повреждение ДНК и укорочение теломер связаны с аберрантной активацией NF-kB и с повышенным уровнем ЦОГ-2 и АФК. Активация NF-kB, помимо укорочения теломер посредством активации каталитической субъединицы теломеразы обратной транскриптазы (TERT), усиливает воспаление за счет поляризации макрофагов до фенотипа M1 и повышения уровня IL-6 и TNFα, а также увеличивает SASP и клеточное старение. В отличие от этого факторы продления жизни, т. е. сиртуин и FOXO, подавляют транскрипционную активность NF-kB, напрямую взаимодействуя с субъединицей р65. На сегодняшний день хроническая активация NF-kB обнаруживается при некоторых возрастных заболеваниях, например, при атеросклерозе, остеопорозе, мышечной атрофии и нейродегенерации.
Весьма примечательно, что витамин D может снижать и подавлять экспрессию и активность NF-kB, значительно ограничивая воспаление. Механизм, с помощью которого система витамин D/ рецептор витамина D нацеливается на NF-kB, включает физическое взаимодействие между VDR и киназой IκB β (IKKβ), которое усиливается витамином D, что приводит к стабилизации IκBα и нарушению ядерной транслокации p65/p50. Блокада транслокации p65 приводит к уменьшению или подавлению активации и транскрипционной активности NF-kB, как показано в различных типах клеток, стимулированных TNFα — прототипом цитокина, индуцирующего этот ядерный фактор, — не только в иммунных клетках, т. е. DC или B-клетках, но также и в различных типах резидентных клеток органов, таких как клетки сердца человека, клетки скелетных мышц, тироциты и клетки студенистого ядра.
На сегодняшний день хорошо функционирующая система витамина D/VDR представляет собой полезный инструмент для борьбы с воспалением и старением посредством подавления сигнального каскада TNF-α/NF-kB/p65 в клетках иммунной системы и в различных тканевых клетках. Этот эффект кажется особенно актуальным на уровне поперечно-полосатых клеток, таких как кардиомиоциты или клетки скелетных мышц.
Витамин D регулирует работу сердца и скелетных мышц, предотвращая их старение
Общепризнано, что старение само по себе является фактором риска сердечной дисфункции и болезней. Возрастное снижение функции сердца отражает молекулярные и клеточные модификации как в компонентах, не связанных с кардиомиоцитами, т. е. сосудистых клетках, фибробластах и внеклеточном матриксе, так и в сердечных клетках, которые подвергаются аберрантным процессам из-за окислительного стресса, воспаления, дефектов в метаболизм, восстановление клеток, теломеры, изменение экспрессии генов и посттрансляционные модификации. Догма о том, что кардиомиоциты представляют собой постмитотические клетки, терминально дифференцированные и неспособные к клеточному делению, преодолевается наблюдением, что часть клеток пролиферирует и делится в сердце молодых, взрослых и пожилых людей, хотя число кардиомиоцитов, несомненно, уменьшается с возрастом. старение путем некроза.
Повышенное количество некротических клеток, вероятно, вызывает аберрантное воспаление, связанное с репарацией, и более высокую вероятность образования аутоантигенов из-за окислительно модифицированных белков. После смерти клеток, вызванной оксивоспалительным старением, молекулы мусора, такие как продукты липоксидации и конечные продукты гликирования (AGE), накапливаются из-за изменений в механизме деградации белка и аутофагии.
Что касается аутофагии и апоптоза, следует отметить, что функциональная система витамина D/ рецептора VDR — а не только достаточный уровень витамина D — может регулировать передачу сигналов, индуцированную старением, либо с помощью геномных, либо негеномных механизмов в иммуноцитах и неиммунных клетках. , сохраняя потенциал использования в качестве полезного средства против заболеваний, связанных с воспалением, окислительным стрессом или раком.
При физиологическом старении сердца генерация АФК связана с активацией воспалительного NOD-подобного рецепторного белка 3 (NLRP3), продукцией биологически активных IL-1β и IL-18 и, в свою очередь, с пироптозом — процессом, вызывающим пористость клеточной мембраны, образование разрывов в мембране и гибель клеток.
Активация NLRP3-инфламмасомы представляет собой многоступенчатый процесс, происходящий либо с праймирующим сигналом, либо без него, обозначаемый как «каноническая» или «неканоническая» активация соответственно. Различия между каноническими и неканоническими механизмами исчерпывающе описаны в другом месте и выходят за рамки цели этого обзора.
Независимо от механизма активации, аберрантная инфламмасома широко вовлечена в процесс старения и чрезвычайное число связанных с возрастом заболеваний человека. Следует отметить, что передача сигналов витамина D/VDR напрямую действует как негативный регулятор олигомеризации/сборки/активации NLRP3 и высвобождения IL-1β, ингибируя пироптоз.
Имеются данные об увеличении IL-1β и IL-18 из макрофагов, нокаутированных по VDR, активируемых либо каноническим, либо неканоническим путем. Действительно, активируемый лигандом VDR ослабляет деубиквитинирование NRLP3, повышая уровень митохондриального мембранного разобщающего белка-2 (UCP2), который может непосредственно предотвращать продукцию АФК.
Хотя известно, что активация инфламмасомы NLRP3 играет ключевую роль в защите хозяина от вирусных и бактериальных инфекций, нарушение регуляции или чрезмерная активация инфламмасомы связана с плохими исходами.
Подобно сердечным клеткам, клетки скелетных мышц демонстрируют возрастную биомолекулярную дисрегуляцию, связанную с митохондриальной дисфункцией, оксивоспалительным старением, нарушением метаболизма белков, накоплением стареющих клеток и атрофией тканей.
Связанное с возрастом снижение массы и функции скелетных мышц может привести к саркопении, не ограничиваясь уменьшением площади мышц или их массы, но распространяясь на функциональность тканей, и дряхлостью (хрупкостью). В мышцах макроскопические изменения, связанные со старением, также отражают биомолекулярные и клеточные модификации. Действительно, тканевые изменения и дефицит связаны с повышением уровня нескольких воспалительных цитокинов, включая TNFα, IL-1α/β, IL-6, IL-8, IFNγ и их растворимых рецепторов (sR) IL-1Ra, TNFαsR и IL-6sR, называемые «герокины», которые в целом составляют «секретом старения», вероятно, играя причинную роль (а не просто маркируя воспаление).
Несмотря на то, что еще многое предстоит понять о том, как оксивоспалительное старение (инфламмейджинг) приводит к упадку гомеостаза скелетных мышц, нельзя отрицать, что уменьшение количества и размера мышечных волокон типа II, вызванное апоптозом, индуцированным TNFα, и дисбаланс в синтезе белка/ деградация, вызванная АФК и окислительным стрессом, сливается с функциональными и механическими нарушениями мышц. Повышение TNFα или IL-1β увеличивает жировую массу до неблагоприятного соотношения мышц/жира, которое обычно характерно для пожилых людей, особенно для людей с малоподвижным образом жизни. На сегодняшний день некоторые внутриклеточные каскады, особенно каскад TNFα/NF-kB/убиквитин-протеасомная система (UPS)/передача сигналов Akt, играют большую роль в воспалении скелетных мышц, представляя собой важные мишени для противодействия упадку скелетных мышц. Некоторые стратегии, такие как белковые добавки, могут снизить уровень креатинкиназы, но не могут повлиять на циркулирующие герокины .
Другой особенностью стареющих мышц является «дифференциальная» устойчивость к I в отношении метаболизма глюкозы, белков и липидов. Действительно, у пожилых людей часто сохраняется чувствительность к I в отношении глюкозы, что, вероятно, связано со сниженной утилизацией периферической глюкозы, и почти одновременно развивается так называемая «анаболическая резистентность» к I из-за дисбаланса синтеза/деградации белка (протеостаз). потери), состояние, предшествующее клиническим проявлениям.
Защитная функция, которую витамин D оказывает на скелетные мышцы, общепризнана: то есть витамин D может непосредственно вмешиваться и противодействовать внутриклеточным путям, опосредующим атрофию тканей, таким как протоонкогенная тирозин-протеинкиназа Src / внеклеточные киназы, регулируемые сигналом 1 и 2. ERK1/2)/Akt/forkhead box O3 (FOXO3), сигнальный каскад, который при активации активирует атрофические маркеры, такие как Atrogin-1 и MuRF1.
Адекватное потребление витамина D может задержать аберрантные процессы, связанные со старением и возрастными заболеваниями, существенно восстанавливая митохондриальную функцию и противодействуя оксивоспалительному старению. В миоцитах витамин D может ограничивать или даже нейтрализовать окислительный стресс и образование АФК, а также накопление и экспрессию молекул мусора, таких как AGE/AGE рецептор (RAGE), а также резистентность к I и миостеатоз, вызванные диетой с высоким содержанием жиров.
Некоторые экспериментальные исследования и исследования на людях показали, что витамин D является эффективным антиоксидантом посредством активации антиоксидантного пути Nrf2-Keap1 (основная индуцируемая защита от окислительного стресса), демонстрируя, например, более высокую способность, чем витамин Е, уменьшать окислительный стресс, вызванный цинком. в центральной нервной системе.
Интересно, что в скелетных миоцитах омолаживающие эффекты витамина D связаны с ингибированием NF-kB, перекрестка, где сливаются различные пути оксивоспалительного старения/старения, как сообщалось ранее.
На сегодняшний день, учитывая данные о роли витамина D в регуляции метаболизма миоцитов/функции митохондрий/генерации АФК, дефицит витамина D (ниже 25 нмоль/л) представляет большой интерес, особенно у пожилых людей, поскольку это проблема именно пожилого возраста и очень распространена она среди институционализированных пожилых людей.
На сегодняшний день следует отметить, что в то время как гиповитаминоз D, несомненно, усиливает оксивоспалительное старение и иммуностарение, чрезмерная коррекция статуса витамина D может негативно влиять на метаболизм клеток скелетных мышц, подобно передозировке антиоксидантов. Многочисленные исследования действительно сообщают о потенциально вредном влиянии антиоксидантных (избыточных) добавок, особенно на формирование/регенерацию мышечных волокон, метаболический гомеостаз и митохондриальный биогенез .
Выводы
Эффект дефицита витамина D классически связан со снижением мышечно-скелетных функций и повышенным риском нарушений опорно-двигательного аппарата. Помимо этого неоспоримого эффекта, низкие уровни витамина D сами по себе сильно влияют на процесс старения, поскольку эта молекула регулирует клеточный гомеостаз, противодействуя оксивоспалительному старению и клеточному старению с многоцелевым действием. В этом сценарии задача состоит в том, чтобы восстановить адекватный уровень витамина D. Несколько лет назад в дополнение к диете были введены обогащенные продукты и напитки, например, некоторые злаки, напитки на растительной основе, такие как соевое молоко, апельсиновый сок, а также немного йогуртов и сыров. Обогащенная мука, кукурузные хлопья и соки более распространены в США, тогда как в Европе более распространены обогащенные витамином D маргарин, растительное масло и молоко, в Российской Федерации люди предпочитают пить витамин Д в каплях или капсулах, индустрия обогащения продуктов не развита за ненадобностью.
Фрагмент о режиме приема витD смотрите в комментариях.
На сегодняшний день в научных исследованиях изучалась эффективность добавок витамина D в профилактике и лечении хронических синдромов старения, тем не менее, по ряду причин отсутствует перевод на стандартизированное применение. По-прежнему существует острая необходимость в четких указаниях относительно оптимального режима употребления добавки, учитывая, например, сопутствующие заболевания. Более того, отсутствие общепринятого стандарта оценки витамина D, т. е. из-за вариабельности методов, строго связано с отсутствием ясности в определении статуса витамина D (достаточность/недостаточность/дефицит), исходя из стандартизированного референтного диапазона. Плазменный 25(OH)D (более стабильный аналит) в настоящее время используется для оценки статуса витамина D, но известно, что циркулирующий уровень этого метаболита варьируется в зависимости от времени года, географической широты, одежды, диетических привычек, расы, пигментации, толщины кожи. , пол и возраст. Все опасения по поводу определения витамина D и добавок исчерпывающе изложены в последнем консенсусном заявлении 2-й Международной конференции по противоречиям в исследованиях витамина D.
До сих пор роль статуса витамина D в иммунном старении, воспалении и старении всего организма основывалась на научно задокументированных данных и полностью признавалась в научной литературе, но все же существуют серьезные ограничения для применения знаний в клинической практике, с важными медицинские и социально-экономические последствия, учитывая большое и растущее число людей в возрасте 65 лет и старше.
Многоцентровое клиническое исследование DO-HEALTH, которое в настоящее время проводится с участием 2157 проживающих в сообществе европейских мужчин и женщин в возрасте 70 лет и старше, сочетает лечение витамином D (2000 МЕ/день) с приемом омега-3 жирных кислот (1000 мг/день) и 30-минутную физическую активность (3 раза в неделю домашние упражнения). Это исследование затрагивает несколько областей здоровья (сердечно-сосудистые, мышцы и кости, головной мозг и иммунитет) и, мы надеемся, поможет внедрить все эти вмешательства в клиническую практику.
В этом обзоре мы попытались сосредоточить как можно больше внимания на этих аспектах, даже несмотря на наличие некоторых ограничений, таких как отсутствие обсуждения изменчивости в зависимости от пола или различий между активными и малоподвижными пожилыми людьми.
Учитывая важность этой темы, необходимы более точные фундаментальные и клинические исследования на людях, чтобы приблизиться к определению статуса витамина D, открывая путь к будущим сценариям персонализированного лечения. Не верьте биохакерам и нутрициологам, витамин D не так прост как кажется, а клинических исследований, которым можно верить по этой теме совсем немного. Обратитесь к вашему эндокринологу за прописью режима приема. Бесконтрольный прием одного этого витамина опасен. Проконсультируйтесь с врачом.
Источник: