Начиная с 60-х годов он подыгрывал таким звездам, как Литтл Ричард, Сэм Кук, Рэй Чарльз, Everly Brothers, The Beatles и Rolling Stones. В сольном же творчестве он стал известен хитами: "That's the Way God Planned It", получившей Грэмми "Outa-Space", "Will It Go Round in Circles", "Space Race", "Nothing from Nothing" и "With You I'm Born Again". Он также стал соавтором популярной песни в исполнении Джо Кокера «You Are So Beautiful».
В 1962 году он играл на органе в группе Литтла Ричарда, а через год в той же роли появился на альбоме Сэма Кука Night Beat. Престон также застал Хэндрикса и успел с ним поджемить в компании с Литтлом Ричардом в 1965 году в Нью Йорке, тогда они записали классический соул "I Don't Know What You've Got". В 1967 году он присоединился к группе Рэя Чарльза. Уже тогда у него была репутация надежного и талантливого клавишника, который, в то же время, не был постоянно привязан к одному и тому же коллективу.
Престон - один из немногих, кому удалось поучаствовать в процессе битловских записей. Такую честь он заслужил неспроста - он был знаком с ливерпульцами еще до того, как они стали популярны. Музыканты познакомились в далеком 1962 году, но только через 7 лет пришли к совместному творчеству - Престон встал за орган и электрическое пианино на последних сессиях группы, сыграл в песне Get Back.
В графе исполнителя на этом сингле значилось: "The Beatles with Billy Preston" - это был единственный раз, когда артист был признан соисполнителем The Beatles (конечно же, после того, как они стали независимым коллективом). Орган Престона также звучит в ленноновской «I Want You (She's So Heavy)» и харрисоновской «Something». Билли стал участником последнего концерта Битлз - он аккомпанировал группе на электрическом пианино во время знаменитого выступления на крыше.
После конца The Beatles Престон оставил связь лишь с одним из участников легендарной группы - с Джорджем Харрисоном. Он участвовал в записи первого сольного альбома тихого битла All Things Must Pass, внес заметный вклад в Concert for Bangladesh, благотворительный фонд, организованный Харрисоном в 1971 году; выступал с бывшим битлом во время его турне по Северной Америке в 1974 году; и играл на концерте в память о Джордже в 2002 году.