Родился 13 сентября 1961 года в Калифорнии.
Основатель группы Megadeth. Автор песен, гитарист, певец, продюсер.
Так же был участником группы Metallica. Но не долго, около года. У Дэйва были проблемы с алкоголем и наркотиками, как то он привел на репетицию свою собаку которая стала царапать машину басиста)) Рон(басист) пнул её и между Роном и Дейвом завязалась перепалка.
В это действо вмешался Хэтфилд, в итоге получили оба))) и Рон и Джеймс. Дейва выгнали из группы, но следующий день взяли обратно.
Он не унимался, вылил на бас-гитару бутылку пива, Рон выгнал всех из своего дома, там группа репетировала и ушел из группы.
В Нью-Йорке при записи пластинки Дейв опять накуролесил, и Джеймс и Ларс приняли окончательное решение попрощаться с Дейвом.
4 дня провел в автобусе, писал песни на клочке газеты.
Дейв не нашел вокалиста и решил сам исполнять песни и писать тексты и исполнять партии ритм и соло гитары. Обиды на бывших коллег была велика, и желание превзойти их, двигало им долгие годы.
Группа распалась в 2002 году после того как Дейв получил повреждения нервных окончаний левой руки и предплечья, но в 2004 году группа собралась вновь.
В 2011 году Дейв перенес операцию на шее, сказалась многолетняя тряска головой во время живых концертов. 7 июня 2019 года у Дэйва диагностировали рак гортани, из-за чего часть намеченных концертов пришлось отменить. 31 января 2020 года Мастейн во время концерта в Лондоне объявил, что рак был полностью побеждён.
Дэйв активно занимается спортом, у него чёрный пояс по тхэквондо и сетокан карате.
С 1991 года женат на Памеле Энн Касселберри, от брака двое детей: сын Джастис (1992) и дочь Электра (1998).