В 1743–81 годах Челябинск был центром Исетской провинции. В 1781 году получил статус города и стал центром Челябинского уезда Екатеринбургской области Пермского наместничества, а годом позже его отнесли к Уфимскому наместничеству. С 1796 года в связи с упразднением наместничеств Челябинск вместе с уездом вошёл в состав Оренбургской губернии.
В 1782 году Екатериной II был утверждён герб Челябинска с изображением верблюда, который символизировал прохождение через город торговых путей - «навьюченный верблюд в знак того, что в сей город оных довольно с товарами приводят».
В 1788 году в Челябинске группа врачей во главе с С.С. Андреевским изучала сибирскую язву и ими была создана первая сыворотка против этой чрезвычайно опасной, смертельной болезни.
После постройки в 1892 году Самаро-Златоустовской железной дороги, соединившей Челябинск с Москвой, город стал активно развиваться. От Челябинска продолжилось строительство Транссибирской магистрали. Активно развивалась торговля. Челябинск стал лидером в России по торговле хлебом, а также вторым по торговле импортным чаем. Его называли «Воротами в Сибирь».
