Исследователи из Эдинбургского университета, Шотландия, и Университета Кантабрии, Испания, объединились для разработки ИИ, обученного обнаруживать сенолитики в базах уже известных химических соединений.
В статье «Открытие сенолитиков с использованием машинного обучения», опубликованной в Nature Communications, исследователи подробно описывают усилия по поиску более 4300 описанных учеными соединений на предмет правильной химической формулы для решения проблемы клеточного старения.
Клеточное старение — это то, что происходит, когда клетка перестает размножаться. Оно может быть связано с возрастом, когда клетка способна самостоятельно определить, что накопилось слишком много мутаций для безопасной репликации, или из-за того, что клетка была повреждена. Старение играет важную роль в ограничении прогрессирования опухоли, не позволяя поврежденным или мутировавшим клеткам пролиферировать.
Организм может переносить наличие в ткани нескольких неучаствующих стареющих клеток. Накопление высоких уровней стареющих клеток с возрастом связано с различными формами заболеваний — остеоартритом, заболеваниями легких, болезнью Альцгеймера, деменцией и раком.
В методе скрининга для обучения ИИ использовались 58 ранее идентифицированных сенолитиков и 2465 соединений, о которых известно, что они не обладают сенолитическими эффектами. После достаточного обучения ИИ был введен в библиотеки, содержащие 4340 соединений, одобренных FDA или находящихся на клинической стадии.
Три сенолитических соединения, идентифицированные в исследовании, обнаружены в лекарственных травах. Тестирование на клетках человека показало, что все три вещества, гинкгетин, периплоцин и олеандрин, способны удалять стареющие клетки, не повреждая здоровые клетки.
Один из трех выделялся среди остальных, олеандрин, как наиболее перспективный. Олеандрин представляет собой соединение класса сердечных гликозидов, которые часто используются в качестве сердечного препарата для увеличения сердечного выброса при сердечной недостаточности и при лечении гипотонии и аритмии.
Ведущим соединением среди сердечных гликозидов, используемым в настоящее время, является уабаин, который, как известно, обладает относительно высокой токсичностью и является частой причиной отравления пациентов. Фактически, уабаин является важным компонентом ядовитых стрел, используемых воинами масаи в Кении.
Олеандрин продемонстрировал даже бОльшую сенолитическую эффективность по сравнению с уабаином, функционируя в низком наномолярном диапазоне концентраций, он ингибирует свою каноническую мишень и активирует сенолитический путь с более высокой эффективностью. Олеандрин не влиял на жизнеспособность нормальных клеток в тестируемых концентрациях, что указывает на высокитй сенолитический потенциал.
Кардиотоксичность по-прежнему вызывает озабоченность , когда мы говорим об олеандрине. Исследователи предполагают, что использование непосредственно на поврежденной ткани в качестве локальной сенолитической терапии может сделать ее эффективным лечением при одновременном снижении внешних рисков, и клинические испытания в настоящее время оценивают такое местное введение сенолитиков при остеоартрите.
Параллельно исследователи показывают, что перфузия ex-vivo сенолитиков в ожидающую трансплантации печень человека сохраняет архитектуру ткани и способность к регенерации во время хранения в холодильнике.
В исследовании использовались существующие данные для раскрытия ранее неизвестных механизмов. Фактические результаты исследований предлагают новые сенолитические соединения для испытаний в целях преодоления клеточного старения, но также являются еще одним примером полезного вклада, который ИИ внести в сферу прикладных фармакологических исследований.
Источник: