Вчера в журнале Nature химики из Университета Огайо опубликовали изображение атома железа, полученное при помощи синхротронного рентгеновского излучения, что и натолкнуло автора на идею этого поста
Все формы жизни нуждаются в железа, как в компоненте своих биохимических систем, железо используется для производства АТФ в митохондриях, в цитохромах и гемоглобине, а также во многих других белках и целях. Железо необходимо для роста и поддержания организма, поэтому все живые существа, от бактерий и водорослей до млекопитающих, разработали способы сбора и хранения железа из окружающей среды; эта центральная роль железа для всей жизни предполагает, что железо может участвовать в старении.
У большинства организмов, включая человека, нет систематических способов избавления от избыточного железа. Возникло ли это отсутствие способов избавиться от избыточного железа из-за относительной нехватки железа или потому, что пагубные последствия избытка железа были относительно редки в среде, в которой мало организмов умирало от естественного старения, - это вопрос, который остается открытым. Каким бы ни был ответ на этот вопрос, большинство организмов с возрастом накапливают железо.
Проблема, с которой сталкиваются организмы при использовании железа в биологических системах, заключается в защите клеток от повреждения этим железом. Само свойство железа, которое делает его полезным, его способность принимать или отдавать электроны, также дает ему способность повреждать молекулы и органеллы посредством реакции Фентона, в которой железо взаимодействует с перекисью водорода, что приводит к образованию высокоактивных и токсичный свободных радикалов, гидроксилов.
Большая часть железа в клетках связана с белками и другими молекулами, которые надежно сохраняют его и предотвращают взаимодействие с другими макромолекулами. У млекопитающих такими белками являются ферритин и трансферрин; однако гемоглобин в количественном отношении является наиболее важным депо железа у млекопитающих. Теоретически этих запасных белков должно быть достаточно, чтобы защитить органеллы и макромолекулы от реактивности железа, но на практике, возможно, более важным становится другой процесс, а именно дисрегуляция железа. Запасные белки, такие как ферритин, сами могут быть повреждены, что приведет к «утечке» свободного железа, которое затем может вступить в реакцию с клеточными структурами и повредить их, что, в свою очередь, может привести к повреждению органов и ухудшению состояния, связанному со старением. Повреждение ферритина может быть вызвано гликированием из-за гипергликемии, явления, более широко наблюдаемого при развитии конечных продуктов гликирования (AGE) и при гликировании гемоглобина (HbA1c), очень активно провходящем у диабетиков. Анион супероксида также может повреждать ферритин, что приводит к порочному кругу, в котором утечка свободного железа приводит к окислительному стрессу, что, в свою очередь, приводит к еще большей утечке железа.
Конечно, ученым еще предстоит определить, является ли это повреждение, связанное со старением, причиной или следствием старения, но, как мы увидим, есть несколько других причин полагать, что железо является движущей силой старения.
Активация mTOR, нарушение распознавания питательных веществ
Механическая (или же принадлежащая млекопитающим) мишень рапамицина (mTOR), молекулярный сенсор, который объединяет сигналы питательных веществ и стресса с потребностями клетки в росте и энергии, играет решающую роль в старении; ингибирование mTOR препаратом рапамицином увеличивает продолжительность жизни и здоровье лабораторных животных . Пищевые и другие факторы, способствующие активации mTOR, способствуют ускоренному старению, а их отсутствие может замедлять старение. Например, ограничение калорий, самая надежная парадигма продления жизни, также ингибирует активацию mTOR, в то время как у людей ожирение, возникающее в результате переедания, является хорошо известной причиной ранней заболеваемости и смертности. В общем, факторы роста, аминокислоты, глюкоза и жирные кислоты, или гормональные сигнальные молекулы, выработку которых они вызывают, такие как инсулин, способствуют активации mTOR, в то время как их отсутствие или наличие стресса из-за физических упражнений или других источников,, которые активируют клеточную энергию через “датчик” AMPK, инактивируют mTOR.
Железо является одним из таких факторов роста. Железо необходимо для роста организма, не зря в детстве нас заставляют есть яблоки и гранат, и железо активирует mTOR, киназу, провоцирующую рост; хелаторы железа, химические вещества, связывающие свободное железо, ингибируют активность mTOR. Дефицит железа снижает активность mTOR. Эти данные соответствуют парадигме повышенной активности mTOR и старения, которым может способствовать избыток железа.
В свою очередь, mTOR также контролирует метаболизм железа, а ингибирование активности mTOR рапамицином приводит к ингибированию накопления железа через железорегулирующий гормон гепсидин. У пациентов после трансплантации, принимающих сиролимус (рапамицин), часто развивается микроцитарная анемия, которая связана с вызванным сиролимусом дефицитом железа.
Чрезмерная активация mTOR наблюдается при диабете 2 типа, и эта активация связана с резистентностью к инсулину. Активация mTOR при диабете может быть причиной накопления избыточного железа, наблюдаемого при этом заболевании; наоборот, накопление железа может активировать mTOR, что приводит к диабету. Увеличенные запасы железа предсказывают развитие диабета 2 типа, а истощение запасов железа может защитить от него. Резистентность к инсулину связана с неадекватным уровнем гепсидина, гормона, регулирующего работу метаболических путей железа, который, как можно ожидать, увеличивает запасы железа в организме. Таким образом, есть доказательства того, что железо повышает резистентность к инсулину, а это, в свою очередь, может привести к повышению содержания железа в организме вновь к появлению порочного круга. Поскольку диабет 2 типа является возрастным заболеванием, можно предположить, что избыток железа способствует старению.
Однако даже когда ферритин находится в пределах нормы, истощение запасов железа улучшает показатели толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину и маркеры сердечно-сосудистых заболеваний. Железо, по-видимому, имеет дозозависимый эффект, начиная от почти дефицита железа до перегрузки железом, что делает его кандидатом на роль фактора старения.
Инактивация железа продлевает жизнь (о хелатирующих агентах)
У экспериментальных организмов и животных блокирование железа органическими соединениями увеличивает продолжительность жизни. У дрожжей Saccharomyces cerevisiae ограничение железа увеличивает хронологическую продолжительность жизни за счет индукции аутофагии. Аутофагия необходима для увеличения продолжительности жизни, поэтому она может быть окончательным средством, с помощью которого ограничение или истощение железа увеличивает продолжительность жизни, а избыток железа способствует старению.
Ряд геропротекторов увеличивает продолжительность жизни модельных организмов, и многие из них либо блокируют всасывание железа из пищи, либо хелатируют железо и удаляют его.
Куркумин и его метаболит тетрагидрокуркумин увеличивают продолжительность жизни как минимум у трех модельных организмов: червя C. elegans, дрозофилы и мышей.
Куркумин — сильный хелатор железа; у животных, которых кормили куркумином, наблюдалось снижение ферритина печени. У мышей, получавших 0,2% куркумина в рационе, возник дефицит железа; уровни цинка и меди не были затронуты.
Галлат эпигаллокатехина (EGCG), соединение, содержащееся в зеленом чае и матче (мы уже писали о нем) увеличивает продолжительность жизни как C. elegans, так и Drosophila. EGCG увеличивает продолжительность жизни и улучшает показатели здоровья мышей, ослабляя маркеры повреждения ДНК и секреторный профиль, связанный со старением, и усиливая активацию аутофагии. EGCG также увеличивает продолжительность жизни крыс, уменьшая повреждение печени и почек и подавляя воспаление и окислительный стресс. EGCG — сильный хелатор железа.
Использование аспирина связано с уменьшением запасов железа в организме и уменьшением рисков злокачественных новообразований, возможно, за счет увеличения желудочно-кишечной кровопотери; обсервационные исследования показали, что пациенты принимающие регулярно дозы аспирина имеют более низкий уровень ферритина в сыворотке крови и риск развития рака; поскольку раковые клетки, как известно, охочи до железа, аспирин же его выводит вместе с эритроцитами, это может частично объяснить снижение риска развития рака при приеме аспирина. Аспирин также воспроизводит некоторые особенности ограничения калорийности питания, которые, как можно было ожидать, приводят к снижению уровня железа в организме. Салицилат, основной метаболит аспирина, образует комплекс с железом, и этот процесс может быть использован для количественного определения салицилата.
Скрининг препаратов для защиты от нейрональной токсичности глюкозы выявил шесть из них, снижающих смертность C. elegans: кофеин, дубильная кислота, циклопирокс, ацетаминофен, бацитрацин и байкалеин. Из них, за исключением, возможно, кофеина, все железохелатирующие, да еще и геропротекторы.
Клофибрат увеличивает продолжительность жизни C. elegans. При скармливании крысам Вистар клофибрат приводил к 50-процентному снижению сывороточного железа и уменьшению концентрации мРНК трансферрина на половину. Следовательно, это еще один пример продлевающего жизнь препарата, механизм действия которого может хотя бы частично включать снижение запасов железа. Берберин увеличивает продолжительность жизни мышей. Берберин также подавляет героконверсию. Берберин также обладает «заметной способностью» связывать железо и эффективно хелатирует железо.
Акарбоза увеличивает продолжительность жизни мышей. Акарбоза увеличивает экскрецию железа с фекалиями и, как известно, является причиной железодефицитной анемии у людей.
Доксициклин увеличивает продолжительность жизни C. elegans. Доксициклин обладает «сильной железохелатирующей активностью».
Эналаприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, увеличивающий продолжительность жизни крыс. Одним из побочных эффектов ингибиторов АПФ у человека является сухой кашель, который облегчается введением железа, что указывает на то, что один из эффектов этих препаратов касается метаболизма железа.
Метформин увеличивает продолжительность жизни и здоровье мышей. Было предложено множество механизмов действия метформина. Одним из таких механизмов является то, что в концентрациях, наблюдаемых при клиническом применении, метформин подавляет выработку гема в эритроцитах человека и предотвращает окисление гема, тем самым играя роль в регулировании окислительно-восстановительного статуса железа. У дрожжей глобальный генетический скрининг показал, что метформин вызывает состояние, подобное дефициту железа [58].
Кверцетин - полифенол, содержащийся в продуктах питания, увеличивает продолжительность жизни C. elegans, и, по-видимому, делает это за счет повышения устойчивости к окислительному стрессу. Кверцетин является «мощным хелатирующим агентом, который может изолировать железо (II) таким образом, чтобы предотвратить его участие в реакции Фентона».
Таким образом, мы можем видеть, что большое количество продлевающих жизнь соединений также взаимодействуют с железом либо путем хелатирования или ингибирования всасывания, либо увеличения потери железа.
Ограничение калорийности питания
Ограничение калорийности питания (ОК) является наиболее надежным из известных способов продления жизни. Было предложено множество механизмов для объяснения увеличения продолжительности жизни с помощью ОК, таких как его влияние на передачу сигналов инсулина и IGF-1, mTOR, сиртуины, AMPK, ожирение и устойчивость к окислительному стрессу. ОК также влияет на метаболизм железа.
У дрожжей, выращенных на среде с низким содержанием глюкозы, которая является моделью ОК, в значительной степени предотвращается окислительное повреждение в виде карбонилирования белков. Внутриклеточные концентрации железа изменились незначительно, тогда как в клетках дрожжей, выращенных на богатых средах, концентрация железа увеличивалась до 5 раз. Прооксидантные эффекты этих повышенных концентраций железа могут объяснить молекулярные повреждения, наблюдаемые в нерестриктированных (калорик рестрикшн же) клетках, а более низкий уровень железа, наблюдаемый в дрожжах живших с ОК, может объяснить более низкие уровни повреждений. Таким образом, более низкие уровни железа в дрожжах, евших мало, можно рассматривать как важный механизм увеличения продолжительности жизни при ОК.
Также можно ожидать, что ОК приведет к снижению потребления железа. Когда железо является единственным ограничивающим питательным веществом, хронологическая продолжительность жизни дрожжей увеличивается за счет индукции аутофагии, что необходимо для увеличения продолжительности жизни.
Было обнаружено, что ОК существенно снижает увеличение содержания железа в печени, почках и головном мозге, наблюдаемое у крыс, которых кормили без ограничений. Перекисное окисление липидов также было заметно подавлено у животных на ОК. Таким образом, ОК оказывает антиоксидантное действие, которое может быть в значительной степени связано со снижением уровня железа в организме.
ОК подавляет экспрессию гормона гепсидина, регулирующего метаболизм железа в головном мозге, и это приводит к меньшему накоплению железа в мозге при старении, которое является ключевым компонентом нейродегенеративных заболеваний. ОК приводит к меньшему отложению железа в мозге у старых макак-резусов наряду с сохранением двигательной активности.
Ослабление повышения содержания железа в печени, почках, головном мозге и других тканях может быть важным механизмом эффектов ОК, способствующих долголетию.
Повышенное содержание железа в пище способствует нерастворимости белка и старению у C. elegans, в то время как фармакологическое вмешательство, направленное на блокирование усвоения железа, смягчало значительные повреждения и увеличивало нормальную продолжительность жизни.
Гетерохронный обмен кровью (парабиоз)
Гетерохронный обмен кровью между молодыми и старыми мышами приводит к «быстрому угнетению множества тканей старой кровью» по неясным причинам. Поскольку старые животные накапливают железо и поскольку у них наблюдается более выраженная дисрегуляция железа, что приводит к более высоким уровням свободного железа, можно предположить, что железо является частью механизма, стоящего и за этим угнетением молодых тканей кровью старой особи.
У старых животных простое разведение плазмы путем замены ее физиологическим раствором и 5% альбумином (нейтральный по возрасту обмен крови) приводит к омоложению мышц, печени и мозга у старых мышей. Поскольку в этом обмене не участвует молодая кровь, сомнительно, что факторы молодой крови играют важную (если вообще играют) роль в омоложении, наблюдаемом при гетерохронном обмене кровью.
Человеческая сыворотка от пациентов, подвергшихся терапевтическому плазмообмену (ТПО), также была протестирована на ее способность омолаживать клетки. Человеческая сыворотка от старых доноров сильно снижала пролиферацию миогенных клеток мыши, в то время, как один ТПО у тех же пациентов обращал это угнетение вспять. Накопление железа задерживает регенерацию мышц и подавляет дифференцировку миобластов, и это подавление можно обратить вспять с помощью удаления супероксида.
Если ТПО может привести к тому, что сыворотка станет омолаживающим средством, вопрос в том, что было удалено из сыворотки, что позволило добиться этого эффекта?
Железо — хороший кандидат.
При ТПО цитрат можно использовать в качестве антикоагулянта; цитратные комплексы со свободным железом, а цитратно-железный комплекс является основным видом железа, обнаруживаемым у пациентов с передозировкой железом. Пациенты, перенесшие ТПО, имеют высокий уровень железодефицитной анемии; одно исследование показало, что у 60% пациентов развилась железодефицитная анемия, а у 100% пациентов было снижено содержание железа в сыворотке крови. Это может быть связано с использованием цитрата в качестве антикоагулянта или с простым удалением плазмы, содержащей трансферрин, и заменой ее раствором альбумина. Другие компоненты плазмы также могут быть удалены или разбавлены, но железо здесь может быть критическим элементом.
Донорство крови приводит к снижению уровня железа в организме; гемоглобин является основным депо железа в организме, поэтому его замена после донорства требует использования запасов железа в организме и уменьшает их. В нескольких исследованиях была обнаружена более низкая смертность у доноров крови, даже после учета эффекта здорового донора от того, что доноры были здоровее, чем другие, даже до сдачи крови. Когда только доноры крови изучаются как отдельный класс, существует обратная связь между частотой донорства крови и смертностью, при этом каждое дополнительное ежегодное донорство связано со снижением уровня смертности на 7,5%. Сдача крови связана с заметным снижением содержания железа в организме у взрослых мужчин; Значения ферритина <15 мкг/л (истощение) примерно в 8 раз чаще встречаются у доноров-мужчин, чем у недоноров, а железодефицитная анемия у доноров встречается в 5 раз чаще, чем у недоноров.
Вывод: железо один элементов, непосредственно вовлеченных в процесс продления жизни.
Из всего вышеизложенного видно, что железо является связующим звеном многих, если не большинства, вмешательств, ведущих к продлению жизни. Оно может помочь понять разрозненные механизмы продления жизни за счет замедления старения.
Аутофагия
Как уже отмечалось, аутофагия необходима для увеличения продолжительности жизни, и активация аутофагии снижается с возрастом. В конечном итоге это может привести к «мусорной катастрофе старения», при которой несовершенное удаление поврежденных молекул приводит к накоплению клеточного «мусора». Большая часть механизмов, стоящих за снижением аутофагии, может быть связана с липофусцином, веществом, которое относительно трудно удалить и которое «склеивает» механизм аутофагии.
Важно отметить, что железо играет ключевую роль в образовании липофусцина; железо может реагировать с полиненасыщенными жирными кислотами и другими молекулами с образованием этого материала, и железо ускоряет образование липофусцина в культивируемых глиальных клетках человека и кардиомиоцитах крысы. Можно ожидать, что более низкие уровни железа замедлят скорость образования липофусцина.
Ингибирование клеточного интегратора питательных веществ и роста, mTOR, приводит к увеличению продолжительности жизни практически у всех экспериментальных животных, протестированных до сих пор. Мы видели, что mTOR, в свою очередь, играет решающую роль в уровне запасов железа в организме;
Активация mTOR увеличивает содержание железа в организме, а железо, в свою очередь, активирует mTOR. То, что ингибирование mTOR увеличивает продолжительность жизни, иллюстрирует фундаментальный компромисс между ростом и долголетием, а железо является фактором роста.
Многие лекарства и натуральные продукты продлевают жизнь за счет, казалось бы, несоизмеримых механизмов, но ингибирование всасывания железа или хелатирование (связывание и удаление) железа характерно для многих, если не для большинства из этих веществ.
Снижение запасов железа может объяснить, как ограничение калорийности питания увеличивает продолжительность жизни. Наконец, активностью железа может быть объяснена свободнорадикальная теория старения. Железо катализирует образование наиболее разрушительного свободного радикала (гидроксильного радикала).
Заключение
В общем, железо удовлетворяет многим условиям, которые мы могли бы искать в универсальном веществе, контролирующем старение и одновременно его биомаркером. Оно накапливается с возрастом; это связано со многими возрастными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, рак и болезнь Альцгеймера; катализирует образование клеточных мусорных молекул и помогает предотвратить их оборот; удаление железа из плазмы может иметь омолаживающий эффект; а люди с более низким уровнем железа в организме, доноры крови, имеют более низкий уровень смертности.
Железо тесно связано со старением, и контроль запасов железа в организме может быть важным способом увеличения продолжительности жизни человека.
Материал подготовлен по работе
Mangan, D., 2021. Iron: an underrated factor in aging. Aging (Albany NY), 13(19), p.23407.