В настоящее время гормональные препараты являются основным вариантом лечения эндометриоза или аденомиоза. Но не существует патогенетически работающего препарата, все применяемые на сегодняшний день препараты были разработаны не для лечения эндометриоза.
Проблема появления новых препаратов связана с тем, что мы не знаем патогенез развития эндометриоза.
В этом обзоре будут рассмотрены некоторые новые теории распространения эктопического эндометрия и объяснено, какие перспективы для разработки более эффективных вариантов лечения.
Эндометриоз и аденомиоз - очень похожие понятия, так как оба характеризуются наличием эндометриоидной ткани вне полости матки или локализованной глубокого в миометрии. По отдельности и в совокупности оба заболевания являются ведущими причинами тазовых болей и бесплодия, от которых страдают миллионы женщин во всем мире. Кроме того, аденомиоз также является структурной причиной аномальных маточных кровотечений, обычно проявляющихся в виде обильных менструальных кровотечений (ОМК). Оба заболевания являются эстрогензависимыми заболеваниями и известно, что оба заболевания формируют хроническое воспаление. В настоящее время средства лечения этих двух заболеваний включают хирургическое вмешательство, медикаментозное лечение и, в случае аденомиоза, некоторые малоинвазивные или неинвазивные методы лечения, такие как высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая абляция, радиочастотная или микроволновая абляция.
❗️Гиперкоагуляция и антикоагулянтная терапия
За последние два десятилетия стало очевидным, что воспаление и коагуляция являются двумя основными системами защиты организма, которые тесно взаимодействуют друг с другом.
Две системы сложно переплетены: воспаление обычно активирует каскад коагуляции, в то время как коагуляция модулирует воспалительную активность разными способами. Более того, активированные тромбоциты играют решающую роль в развитии воспаления.
Обнаружено, что как при эндометриозе, так и при аденомиозе активно участвуют тромбоциты. Кроме того, также повышен уровень одного ключевого инициатора процесса свертывания крови, тканевого фактора. У женщин с эндометриозом и аденомиозом постоянно наблюдается гиперкоагуляция, что может быть важным фактором повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Примечательно, что симптомы, связанные с аденомиозом или эндометриозом, такие как дисменорея, боль и бесплодие, всегда считались вызванными «застоем крови» в традиционной китайской медицине. Говоря современным медицинским языком, они вызваны аберрантной коагуляцией, и поэтому лечение неизменно заключалось в использовании трав в различных отварах, которые, как теперь известно, обладают антитромбоцитарным или антитромботическим действием. В соответствии с этой практикой сообщалось, что истощение тромбоцитов привело к значительному уменьшению размера поражения и улучшению гипералгезии у мышей с индуцированным эндометриозом.
Лечение рекомбинантным Р-селектином у мышей с индуцированным эндометриозом приводило к заметному уменьшению размера поражения за счет снижения агрегации тромбоцитов и ангиогенеза, улучшения общей гипералгезии и уменьшения степени инфильтрации макрофагами, приводя к уменьшению содержания фиброзной ткани. Кроме того, лечение Озагрелом, ингибитором тромбоксан-А2-синтазы, приводило к значительному замедлению роста поражения наряду с уменьшением гипералгезии у мышей с индуцированным эндометриозом.
Другие антиагреганты, такие как андрографолид, скутелларин, таншинон натрия IIA и тетраметилпиразин, показали терапевтический потенциал в доклинических исследованиях.
Подобно эндометриозу, лечение антитромбоцитарным препаратом Озагрел, а также истощение тромбоцитов дозозависимым образом снижало агрегацию тромбоцитов и количество инфильтрированных макрофагов, подавляло инфильтрацию миометрия, улучшало генерализованную гипералгезию, снижало сократительную способность матки и снижало уровни кортикостерона в плазме, уменьшало окрашивание очагов поражения. COX-2, фосфорилированная субъединица p65 NF-kB, рецептор окситоцина и TRPV1, но повышенное окрашивание очагов на изоформу B рецептора прогестерона (PR-B) и замедление процесса фиброгенеза у мышей с индуцированным аденомиозом (185). Точно так же андрографолид, берберин, эпигаллокатехин-3-галлат, леонурин, ресвератрол, кверцетин и вальпроевая кислота (ВПК) продемонстрировали терапевтический потенциал в доклинических исследованиях аденомиоза. Кроме того, андрографолид, таншинон IIA и ВПК продемонстрировали свой терапевтический потенциал в исследованиях in vitro.
Многие соединения растительного происхождения, терапевтически перспективные в доклинических исследованиях, такие как апигенин, байкалеин и куркумин, также являются антиагрегантами.
Тем не менее, исследования в этой области были скудными и, как правило, разрозненными.
Одной из основных причин неудачных клинических испытаний является отсутствие безопасности. Кроме того, одной заметной особенностью соединений, полученных из многих трав и растений традиционной китайской медицины, является их превосходный профиль безопасности. Кроме того, многие соединения, по-видимому, способны воздействовать на несколько сигнальных путей, особенно на фиброгенез, из-за тесной связи между тромбоцитами и фиброзом.
Эти желательные свойства делают их сильными кандидатами в лекарства, достойными дальнейших исследований.
❗️Эпигенетическая аберрация и эпигенетическая терапия
С тех пор, как в 2005 г. были представлены первые данные об эпигенетической аберрации при эндометриозе, демонстрирующие гиперметилирование промотора HOXA10 в эутопическом эндометрии и предположение о том, что эндометриоз может быть эпигенетическим заболеванием, аберрация постоянно подтверждалась у животных моделей и у людей. Становится очевидным, что многие гены или белки участвуют в эпигенетических модификациях, которые также аберрантно экспрессируются в эктопическом эндометрии.
С открытием различных эпигенетических аберраций при эндометриозе начались поиски фармакологических средств для исправления этих аномалий. Неудивительно, что использование ВПК, противосудорожного средства и стабилизатора настроения, а также ингибитора HDAC для лечения аденомиоза дало обнадеживающие результаты.
Помимо потенциальной гепатотоксичности, ВПК является препаратом категории D и противопоказан беременным или планирующим беременность. Однако его период полувыведения составляет от 5 до 20 часов. В дополнение к антипролиферативному и противовоспалительному действию и реактивации молчащего PR-B (63), было показано, что ВПК обладает токолитическим и антифибротическим действием.
Имеются сообщения о том, что ВПК может облегчать невропатическую боль. Эти желательные свойства делают ВПК очень многообещающим терапевтическим средством.
К сожалению, с момента появления первых сообщений о клиническом применении ВПК для лечения аденомиоза до сих пор не было проведено независимой проверки.
Учитывая стагнацию исследований и разработок негормональных препаратов для лечения эндометриоза и аденомиоза, такое безразличие удивляет и несколько обескураживает.
Тем не менее, эпигенетические препараты, такие как ВПК, могут иметь очевидный потенциал просто потому, что эктопический эндометрий приобретает различные эпигенетические аберрации, которые может быть трудно, если не невозможно исправить с помощью гормональных препаратов, но в противном случае поддаются эпигенетическим препаратам.
Кроме того, ВПК ни в коем случае не является лучшим препаратом в этом классе, и поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, какие гистоновые деацетилазы активно участвуют в прогрессировании поражения и фиброгенезе.
Эта многообещающая область исследований и разработок лекарственных средств, безусловно, достойная дальнейших исследований.
❗️Периоперационное вмешательство
Многие лекарства часто используются после операции, чтобы снизить риск рецидива, который высок. На самом деле, некоторые клинические испытания, которые привели к разрешению на продажу, оценивали эффективность интересующего препарата после хирургического удаления и, таким образом, гистологического подтверждения эндометриоза, технически проверяя эффективность для снижения риска рецидива. В другие испытания были включены пациентки, у которых эндометриоз был диагностирован хирургическим путем за 5 или 10 лет до набора.
Поэтому необходимы лекарства, чтобы свести к минимуму риск послеоперационного рецидива.
Одно короткое, но критическое временное окно, которое традиционно упускается из виду, — это периоперационный период.
Вероятно, рецидивирующие эндометриоидные очаги могут возникать из остаточных или не полностью удаленных поражений, предположительно достаточно малых, чтобы ускользнуть от визуального обнаружения во время операции, или из-за разлития и диссеминации, или из скоплений клеток, диссеминированных через кровь, лимфатические сосуды или другими путями. Рецидив также может возникать из очагов de novo, вызванных ретроградной менструацией. Недавний отчет, показывающий, что шоколадная жидкость содержит жизнеспособные эндометриоидные клетки, предполагает, что риск утечки и диссеминации гораздо выше, чем просто теоретическая возможность.
В конечном счете, хирургическое вмешательство при удалении поражений неизбежно вызывает повреждение тканей, травму и стресс для организма. В ответ на эту травму периоперационно секретируются различные биологически активные молекулы, в том числе катехоламины, которые, как известно, подавляют клеточный иммунитет и способствуют ангиогенезу и метастазированию у больных раком. Было показано, что при эндометриозе хирургическое вмешательство само по себе — по причинам, отличным от эндометриоза, — ускоряет прогрессирование поражения и является фактором риска эндометриоза.
Было показано, что предоперационные и периоперационные вмешательства эффективно снижают риск рецидива у мышей с индуцированным эндометриозом, который является результатом неполного иссечения и/или вытекания и диссеминации.
Периоперационное лечение снижает риск аденомиоза у мышей, получающих процедуры, аналогичные ятрогенным процедурам на матке у людей.
Хотя доказательства возможности периоперационного вмешательства были получены исключительно из исследований на животных, лежащее в его основе биологическое обоснование кажется убедительным.
Кроме того, препараты, используемые для предоперационных и периоперационных вмешательств, такие как b-блокаторы, ингибиторы ЦОГ-2 и ингибиторы NK1R (нейрокининового рецептора 1), довольно недороги и имеют отличные профили безопасности.
К сожалению, клинических исследований в этой области не проводилось. Однако потенциальная выгода, как с точки зрения стоимости, так и соблюдения требований, может быть слишком велика, чтобы ее игнорировать, и поэтому она заслуживает дополнительных исследований.
🔴 Заключение
Антитромбоцитарная/антитромботическая терапия и эпигенетические препараты могут иметь потенциальное будущее, но необходимы дополнительные исследования.
Кроме того, когда дело доходит до контроля риска рецидива, нам нужно мыслить нестандартно и рассматривать новые способы, такие как периоперационное вмешательство.
Учитывая растущее количество данных, свидетельствующих о том, что эндометриоз и, возможно, также аденомиоз являются хроническими системными заболеваниями, необходимо разработать новые стратегии лечения. Кроме того, большего внимания заслуживают исследования в области когнитивно-поведенческой терапии и taVNS, которые технически являются готовыми подходами.