ПОДАГРА

Подагра – системное хроническое заболевание, связанное с нару­шением пуринового обмена, характеризующееся повышением мочевой кислоты в крови и отложением в тканях опорно-двигательного аппарата и внутренних органах кристаллов моноурата натрия (МУН) с развити­ем рецидивирующего острого артрита и образованием подагрических узелков (тофусов).

Подагра

Подагрой болеют преимущественно мужчины (соотношение муж­чин/женщин составляет 9:1). У мужчин и в норме наблюдается более высокий уровень мочевой кислоты. Пик заболеваемости у мужчин па­дает на возраст 35–50 лет. У женщин в постменопаузальном периоде уровень мочевой кислоты такой же, как и у мужчин соответствующего возраста. Пик заболеваемости у женщин – 55–70 лет.

Этиология

Причины повышенного биосинтеза пуринов

1. Наследственные факторы:

· снижение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтранс

· феразы;

· высокая активность фосфорибозилтрансферазы;

· дефицит глюкозо-6-фосфата.

2. Нозологические формы и клинические синдромы:

· усиление обмена нуклеотидов (истинная полицитемия и вто­ричные эритроцитозы, острые и хронические лейкозы, лимфо­мы, гемолитическая анемия, гемоглобинопатии, пернициозная анемия и др.);

· опухоли;

· псориаз и псориатический артрит;

· системная красная волчанка, системная склеродермия;

· гиперпаратиреоз;

· ожирение;

· болезнь Гоше;

· инфекционный мононуклеоз;

· гипоксия тканей;

3. Лекарства, диета и хронические интоксикации:

· этанол;

· диета с большим содержанием пуринов;

· фруктоза;

· никотиновая кислота;

· цитотоксические препараты;

· варфарин.

Причины замедления выведения мочевой кислоты почками. Нозологические формы и клинические синдромы:

· хроническая почечная недостаточность;

· заболевания почек с преимущественно интерстициальными и канальцевыми нарушениями (поликистоз почек, анальгетиче­ская нефропатия, гидронефроз);

· свинцовая нефропатия;

· обезвоживание;

· диабетический кетоацидоз;

· гиперпродукция молочной кислоты;

· преэклампсия;

· ожирение;

· гиперпаратиреоз;

· гипотиреоз;

· саркоидоз;

· хроническая бериллиозная интоксикация.

Лекарства:

· тиазидовые диуретики;

· циклоспорин;

· низкие дозы салицилатов;

· противотуберкулезные препараты (пиразинамид);

· этанол;

· леводопа.

Патогенез

В основе первичной подагры лежит семейно-генетическая ано­малия пуринового обмена, детерминированная несколькими генами, или так называемый «конституциональный диспуризм» по аутосомно-доминантному типу наследования.

Вторичная подагра является одним из синдромов другого заболе­вания, «второй болезнью», развивающейся при многих патологических процессах и чаще всего при хронической почечной недостаточности.

Патоморфология

Мочекислый натрий откладывается избирательно в суставах, их влагалищах, бурсах, коже, почках. Мочевая кислота проникает в хрящ и синовиальную оболочку, где откладывается в виде игольчатых кристал­лов мочекислого натрия. Через дефекты хряща мочевая кислота про­никает до субхондральной кости, где образует тофусы, обусловливает деструкцию костного вещества, одновременно возникает синовит с ги­перемией, пролиферацией синовиоцитов и лимфоидной инфильтраци­ей. Поражение сосудов почек идет параллельно с нарушением белково­го обмена и образованием избытка промежуточных продуктов, которые откладываются на клубочках и сосудах почек. Все это ведет к склерозу клубочков и сморщиванию почек с развитием гипертонии и почечной недостаточности.

Клинические варианты подагры

· асимптоматическая гиперурикемия (гиперурикозурия);

· острый подагрический артрит;

· межприступная подагра;

· хроническая тофусная подагра.

Асимптоматическая гиперурикемия

Гиперурикемия может длительное время протекать без каких-либо субъективных и объективных симптомов и лишь случайно диагности­роваться при обследовании больного. Нередко ассоциируется с нару­шениями жирового и углеводного обмена, что еще быстрее приводит к уратной нефропатии. Период асимптоматической (химической) гипе­рурикемии длится несколько лет и только после этого происходит кли­ ническая презентация подагры. Содержание мочевой кислоты в крови мо­жет повышаться под влиянием различных факторов как внутренних, так и внешних. Эти факторы способствуют либо увеличению образования эндо­генных пуринов, либо замедлению их выделения почками. С этих позиций выделяют два типа гиперурикемии – метаболический и почечный.

Типы гиперурикемии

Метаболический тип характеризуется повышением синтеза эндо­генных пуринов при наличии высокой урикозурии и нормальном кли­ренсе мочевой кислоты.

При почечном типе наблюдается низкий клиренс мочевой кисло­ты и, следовательно, нарушение выделения мочевой кислоты почками.

Острый подагрический артрит

Яркое описание этого типа артрита принадлежит крупнейшему ан­глийскому клиницисту XVII века Т. Sydenham.

• Развитие максимально острого воспалительного процесса в те­чение первых суток.
• Моноартрит.
• Покраснение кожи над пораженным суставом.
• Боль или опухание первого плюснефалангового сустава.
• Асимметричное поражение первого плюснефалангового суста­ва. Асимметричное поражение суставов предплюсны.
• Острый артрит первого плюснефалангового сустава, под утро («с пением петухов») вызывающий невыносимую боль, припу­хание, гиперемию кожи.

Таковы признаки воспаления, обусловленного внутрисуставным отложением уратов с реакцией лейкоцитов и синовиальных клеток. Обычно уже через несколько дней эти явления исчезают. Быстрое (через 3–5 дней) и бесследное исчезновение симптомов острого воспаления – патогномоничный признак подагрического артрита. В некоторых случа­ях, напротив, с самого начала заболевания наблюдаются частые атаки острого артрита с сильными болями или непрерывные атаки с множе­ственным поражением суставов на протяжении нескольких недель или месяцев (подагрический статус). Рефрактерное к проводимой терапии течение подагры приводит к быстрому развитию функциональной недо­статочности суставов и почек.

Межприступная подагра

В первые 3–4 года подагра протекает по типу рецидивирующего острого воспалительного моноартрита с полным обратным развитием и восстановлением функции суставов, при этом межприступный пери­ од продолжается от нескольких месяцев до года или двух лет. В даль­нейшем этот период укорачивается, в процесс вовлекаются все новые и новые суставы и воспалительные явления локализуются не только в суставах стоп, но распространяются на суставы верхних конечностей.

Хроническая тофусная подагра. Подагрические узлы с локализа­цией в опорно-двигательном аппарате являются основным элементом формирования хронического подагрического артрита. Тофусы могут располагаться в почках и других висцеральных органах. Тофусы пред­ставляют собой депозиты кристаллов мочевой кислоты. Они появляют­ся в среднем спустя 6 лет после первого приступа подагры, но иногда и через 2–3 года. Ураты чаще всего откладываются на поверхности су­ставного хряща, в синовиальной оболочке, синовиальных влагалищах, сухожилиях, а также в субкортикальной области эпифизов костей. Наи­более часто они располагаются на ушных раковинах и на задней поверх­ности локтевых суставов. Тофусы подразделяются на единичные и мно­жественные, а также классифицируются в соответствии с их размерами, при этом к мелким относят тофусы до 1 см в диаметре, к средним – от 1 до 2,5 см и к крупным – более 2,5 см. Хроническое течение подагры характеризуется поражением внутренних органов.

Подагрическая нефропатия является наиболее важным с прогно­стической точки зрения проявлением подагры и самой распространен­ной причиной летальных исходов при этом заболевании. Среди вариан­тов подагрической нефропатии выделяют:

· острую мочекислую блокаду канальцев почек;

· мочекислый нефролитиаз, обусловленный отложением солей моче­вой кислоты в чашечках и лоханках почек;

· хроническую уратную нефропатию;

· диффузный гломерулонефрит

Подагра часто ассоциируется с такими патологическими состоя­ниями, как артериальная гипертония, ожирение, гиперлипидемия, жи­ровая дистрофия печени, атеросклероз, нарушения мозгового кровоо­бращения, алкогольная зависимость. Течение подагры характеризуется разнообразием темпов развития болезни. Возможно относительно до­брокачественное течение с редкими приступами, небольшой гиперури­кемией и урикозурией и длительным сохранением функциональной не­достаточности опорно-двигательного аппарата.

Варианты течения хронической подагры

Легкое: приступы артрита 1–2 раза в год и захватывают не более двух суставов, нет поражения почек и деструкции суставов, тофусы от­сутствуют или они единичные и не превышают 1 см в диаметре.

Средней тяжести: 3–5 приступов в год, поражение двух–четырех суставов, умеренно выраженная костно-суставная деструкция, множе­ственные мелкие тофусы, поражение почек ограничено почечнокамен­ной болезнью.

Тяжелое: частота приступов более пяти в год, множественное по­ражение суставов, множественные тофусы крупных размеров, выражен­ная нефропатия.

Рентгенологические признаки

1-я стадия: периартикулярный отек; 2-я стадия: депозиты тофусов, эксцентричные или ассиметричные узловатые образования в мягких тканях, иногда кальцифицированные; 3-я стадия: хрящевая или костная деструкция; 4-я стадия: появление внутрикостных депозитов кристал­лов или костных анкилозов.

Диагностика

1. Исследование синовиальной жидкости методом поляризацион­ной микроскопии. Обнаружение кристаллов уратов – самый до­стоверный признак подагры.

2. Определение уровня мочевой кислоты в сыворотке. Обычно на­блюдается гиперурикемия, однако в 30% случаев при остром по­дагрическом артрите она отсутствует.

3. Рентгенография костей – обнаруживают эрозии, окруженные зоной остеосклероза.

Классификационные критерии диагноза подагры (Wallace и соавт., 1997)

А. Наличие характерных мононатриевых уратных кристаллов в си­новиальной жидкости.

В. Подтвержденный тофус (химическим анализом или поляризаци­онной микроскопией).

С. Наличие 6 из 12 клинических, лабораторных и рентгенологиче­ских признаков:

1. Более одной атаки острого артрита в анамнезе.

2. Воспаление сустава достигает максимума в первый день болезни.

3. Моноартрит.

4. Гиперемия кожи над поражённым суставом.

5. Припухание и боль в I плюснефаланговом суставе.

6. Одностороннее поражение I плюснефалангового сустава.

7. Одностороннее поражение суставов стопы.

8. Подозрение на тофусы.

9. Гиперурикемия.

10. Асимметричный отёк суставов (рентгенография).

11. Субкортикальные кисты без эрозий, выявляемые при рентгено­графии.

12. Отрицательный результат при посеве синовиальной жидкости.

Диагноз подагры ставят при наличии хотя бы одного из двух пер­вых критериев в сочетании как минимум с шестью из двенадцати пере­численных выше признаков.

Основные цели лечения

1. Купирование острых приступов болезни.

2. Снижение содержания уратов в организме (менее 400 мкмоль/л).

3. Лечение хронического полиартрита.

4. Воздействие на внесуставную патологию.

Режим

1. На период острого артрита необходим покой и холод на область поражённого сустава.

2. Исключают приём ЛС, повышающих уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (в первую очередь – диуретиков, ацетисали­циловой кислоты).

Диета

1. Предусматривает снижение общего каллоража пищи.

2. Ограничивается белок – до 0,8–1 г/кг массы тела.

3. Исключаются те белковые продукты, которые содержат много пуринов: мясо, особенно молодых животных, внутренние орга­ны, рыба, икра, дрожжи, какао, шоколад, бобовые, грибы, томаты, шпинат, щавель, алкогольные напитки. Мясо и рыба разрешаются не более двух раз в неделю, и только в отварном виде: при отвари­вании до 50% пуриновых веществ выделяются в бульон. Молоко и молочные продукты разрешаются в любом количестве: они не только не содержат пуринов, но и способствуют выведению их из организма. Разрешаются также яйца, грецкие орехи.

Купирование острого подагрического артрита

1. Полный покой и обильное щелочное питье (2,0–2,5л/суг).

2. Индометацин – вначале 100 мг однократно, затем еще 2–3 раза по 75–100 мг; аркоксия 120 мг однократно.

3. Напроксен – 750 мг однократно, затем по 250 мг каждые 8 ч.

4. Диклофенак натрия принимается в той же дозировке, что и ин­дометацин.

5. Если на следующие сутки интенсивность болевого синдрома уменьшается, доза противовоспалительного препарата снижа­ется до среднетерапевтической.

ГКС в виде системного применения назначают при высокой степе­ни активности. Внутрисуставное введение ГКС является эффективным методом купирования острого подагрического артрита. Колхицин в на­стоящее время применяют реже, чем другие ЛС из-за медленного раз­вития эффекта и высокой частоты осложнений.

Противоподагрическая терапия (базисная, модифицирующая болезнь) направлена на:

профилактику рецидивов острого артрита;

снижение содержания мочевой кислоты в крови;

предупреждение дальнейшего формирования тофусов и их обрат­ное развитие.

Все противоподагрические препараты делятся на две большие группы:

1. Урикодепрессоры (урикостатики) тормозят синтез мочевой кислоты путем ингибирования фермента ксантиноксидазы, превращаю­щего гипоксантин в ксантин, а ксантин – в мочевую кислоту.

2. Урикозурики повышают экскрецию мочевой кислоты, пода­вляя обратную реабсорбцию уратов почечными канальцами.

Урикодепрессоры

К препаратам 1-й группы относится аллопуринол, который занима­ет лидирующее положение.

Показанием к применению аллопуринола являются:

1. Выявление одного камня любого типа или более в почках, так как на 80% они состоят из мочевой кислоты и имеют уратное ядро.

2. Гиперэкскреция мочевой кислоты (более 800 мг в сутки – без диеты и более 600 мг – на малопуриновой диете).

3. Поражение почек со снижением клиренса креатинина ниже 80 мл/мин (урикозурические агенты неэффективны в этом случае в обыч­ных дозах, а ниже 30 мл/мин – неэффективны в любых дозах).

4. Тяжелая тофусная подагра, даже если клиренс креатинина выше 80 мл/мин.

5. Подагра, неконтролируемая урикозурическими агентами и кол­хицином, манифестирующая продленными атаками и/или неконтроли­руемой гиперурикемией.

6. Непереносимость урикозурических препаратов.

7. Выявление признаков подагрической нефропатии.

Начальная доза аллопуринола составляет 300 мг/сут. В случае не­эффективности такой дозы ее увеличивают до 400–600 мг/сут, а при до­стижении клинического эффекта постепенно снижают. Поддерживаю­щая доза определяется уровнем гиперурикемии и обычно составляет 100–300 мг/сут.

Целью терапии аллопуринолом является предупреждение образо­вания и растворение имеющихся кристалов моноурата натрия, это до­стигается поддержанием уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (< 360 мкмоль/л или 6 мг/дл). У больных хронической тофусной по­дагрой предпочтительно достижение более строгого целевого уровня (< 300 мкмоль/л или 5 мг/дл).

Урикозурические препараты (сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон, микронизированный фенофибрат, лозартан) имеют меньшее значение в терапии подагры, чем урикостатики. Их назначают при снижении экскреции мочевой кислоты, неэффективности аллопу­ринола. Не следует назначать при высоком содержании мочевой кисло­ты в крови, а также при нефропатии даже с начальными проявлениями почечной недостаточности. Все урикозурические средства принимают с большим количеством жидкости, которую для профилактики нефроли­тиаза следует ощелачивать.

Побочные реакции проявляются желудочной и кишечной диспеп­сией, лейкопенией, аллергией.

Комбинированные препараты

Возможно и сочетанное применение аллопуринола и этамида, осо­бенно при смешанном типе гиперурикемии, но дозы обоих препаратов должны быть уменьшены. Алломарон, содержащий 100 мг аллопуринола и 20 мг бензбромарона. Применяется по 1 табл. в сут. Алломарон может быть препаратом выбора при подагре. Это обусловлено удобством ис­пользования препарата – всего 1 раз в сут., а также весьма малым числом побочных действий благодаря минимальной дозировке составляющих компонентов. Алломарон в меньшей степени повышает экскрецию моче­вой кислоты в сравнении с «чистыми» урикозурическими средствами.

Из физиотерапевтических процедур в межприступный период применяют: парафиновые или озокеритовые аппликации; диадинамиче­ские токи; ультразвук; электрофорез лития.

Профилактика

Первичная профилактика подагры может проводиться у лиц со стойкой гиперурикемией. Им рекомендуется соблюдение диеты, систе­матическая физическая нагрузка. У больных подагрой профилактиче­ские мероприятия должны быть направлены на предупреждение новых суставных атак. Для этого необходимо соблюдать диету, исключить го­лодание, диуретики, рекомендуется постоянный прием поддерживаю­щих доз (100–200 мг) аллопуринола.

Прогноз

В целом прогноз при подагрическом артрите благоприятный, но в 20–50% случаев развивается уролитиаз, а причиной смерти 18–25% больных подагрой служит ХПН.